Granulomatøs Polyangiitt (GPA, Wegeners granulomatose)

Share Button
Wegeners granulomatose er GPA

Granulomatøs polyangiitt (GPA) / Wegeners granulomatose gir ofte tetthet i nese og bihuler, betennelser i øyne og nyrer og kan utvikle seg til alvorlig sykdom

Wegeners granulomatose / Granulomatose med polyangiitt / Granulomatøs polyangiitt (GPA) ICD-M 31.3

Stikkord, nøkkelord

Bihulebetennelser, røde øyne, hørselstap, lunge-symptomer (CT-undersøkelse), nyrer (urin-prøve) og høy PR3-ANCA i blodet

Definisjon

Granulomatøs polyangiitt (GPA) tilhører sykdommene ANCA-vaskulitt som angriper små og mellomstore blodårer.

  • Bihuler, nese og organer som består av mange små blodårer som nyrer og lunger angripes oftest

I vevet dannes typisk betennelse i form av granulomer og celler går til grunne (nekrotiserende granulomatøs betennelse, referanse: Jeanette JC, 2013). I blodprøver påvises tegn på betennelse og antistoff i form av ANCA (med undergruppen PR3) hos nesten alle.

Med nyere undersøkelses-metoder kan diagnosen stilles tidlig, noe som er avgjørende for behandling og prognose. Tidligere ble Granulomatøs polyangiitt (GPA) kalt Wegeners granulomatose.

Forekomst / Epidemiologi

GPA defineres som en sjelden sykdom.

Forekomsten er forskjellig, avhengig av hvilke studier en ser på. Årsaker er forskjellige metoder for utvelgelse (seleksjon) og geografiske ulikheter med genetiske variasjoner. Noen data tyder på at forekomsten også påvirkes av infeksjoner, spesielle medikamenter, rusmidler og muligens lite ultraviolett stråling. GPA er vanligere i Nord- enn i Sør-Europa.

En populasjonsbasert studie fra Skåne i Sverige viste at antallet med GPA var 160/million innbyggere (prevalens, referanse: Mohammad AJ, 2007) som i Norge ville tilsvare 840 personer.

Årlig blir 4,9-10,6 nye tilfeller pr million innbyggere (insidens) diagnostisert. Det tilsvarer 25-60 nye tilfeller av GPA i Norge hvert år (referanse: Watts R, 2001).

En Nord-Norsk studie tydet på økende forekomst (insidens) mellom 1994 og 1998 fra 5,2 til 12,0/million (referanse: Koldingsnes W, 2000). En studie fra Rochester i USA i 2017 påviste 13 nye tilfeller pr. million årlig (referanse: Berti A, 2017). Årsaker til at flere tilfeller påvises, er bedre diagnostiske tester, mer oppmerksomhet omkring sykdommen, og at befolkningen blir eldre.

  • Sykdommen begynner sjelden i barnealder, men tilfeller finnes
  • Vanligst er sykdoms-debut mellom 65 og 74 års alder, men mange av de nye tilfellene ses også hos personer over 75 års alder (Referanse: Watts RA, 2012)
  • Menn og kvinner angripes ontrent like hyppig

Sykdomsårsak

Sykdomsårsaken er ukjent, men en disposisjon kan foreligge gjennom arveanlegg (gener) og miljøfaktorer. Vennligst les mer nedenfor.

Genetikk

GPA/Wegeners granulomatose er ikke spesielt arvelig, men noen gener er i forsknings-studier funnet å disponere (SERPINA-1, PRTN-3, PTPN22CTLA4, og “human leukocyte antigen” gener HLA-DPB*0401). De fleste med disse arveanleggene blir likevel ikke syke og ingen av genene testes i vanlig utredning eller oppfølgingen av sykdommen (referanse: Millet A, 2013)

Medikamenter og rusmidler

  • Propetyl-uracil brukes mot Graves sykdom (hyperthyreose / høyt stoffskifte) kan utløse GPA. Vanligste bivirkning er imidlertid agranulocytose (lavt antall granulocytter i blod, referanse; Lillejordet E, 2019)
  • Hydralasin (tidligere brukt mot høyt blodtrykk), minocyclin (et antibiotikum), allopurinol (mot urinsyregikt) og rifampicin (mot tuberkulose) er andre medikamenter som mistenkes å kunne være utløsende
  • Kokain (rusmiddel) er kjent utløser av GPA

Sykdomsutvikling / Patogenese

Når sykdommen først har begynt, dannes revmatisk betennelse (inflammasjon, uten infeksjon) i blodårer. Det dannes granulomer, granulomatøs betennelse og store celler med flere cellekjerner (kjempeceller). Prosessen resulterer i at celler dør (nekrose).

Sadelnese GPA / Wegeneres

“Sadelnese” med skade på brusk i nesen ved Granulomatøs polyangiitt (GPA) /Wegeners. Illustrasjon:  Vw38 – Own work,https://commons.wikimedia.orgCC BY-SA 4.0,

Diagnosen

Tidlige symptomer på Granulomatøs polyangiitt (GPA) er viktige for å diagnostisere og behandle sykdommen før alvorligere skader oppstår.

  • GPA begynner ofte med uvanlig slapphet og ny nattesvette som varer over uker
  • Økende tetthet i nese og bihuler, neseblod, store skorper i nesen, kronisk tetthet i bihuler og nedsatt hørsel er vanlig
  • Tung pust eller blodig hoste kan tyde på at lungene er påvirket allerede tidlig i sykdomsforløpet
  • Hevelse / vannansamling i begge bena kan være tegn på nyrebetennelser
  • Blodprøven PR3-ANCA er av stor betydning, men diagnosen stilles på bakgrunn av å kombinere symptomer og funn ved medisinske undersøkelser (blodprøver, urinundersøkelser, CT- eller MR-undersøkelser, vevsprøve)

Symptomer og undersøkelsesfunn

Symptomene varierer betydelig og kan være vanskelige å gjenkjenne ved debut av sykdommen.

Nese

Bihulefortetning venstre side (sinus maxillaris) ved Granulomatøs polyangiitt (GPA) som ble diagnostisert kort tid senere Affiliation: Brooke Army Medical Center

Neseblødninger, skorper, tetthet forekommer ofte fra start

  • Etter lang tid kan nesebrusken skades. Neseprofilen endres slik at nesen forkortes. ”Sadelnese” (se foto øverst på siden) forekommer hos 28%
  • Sadelnese kan opereres med godt resultat, men sykdommen må først være under god kontroll (med effektive medikamenter), fortrinnsvis i minst to år

Bihuler

Tette og ”kronisk betente” bihuler er veldig vanlig. Antibiotika virker vanligvis ikke.

  • CT- eller MR-undersøkelser av nese/bihuler kan avdekke at skjelettet er angrepet
  • En ser tegn på at neseskilleveggen eller deler av bihulene er skadet
  • Bihule-forandringene kan forveksles med forandringer etter tidligere operasjon

Hørsel

Hørselen kan bli redusert.

  • Utvikling av redusert hørsel eller døvhet forekommer hos opp til en av tre og kan være starten på sykdommen

Ansiktsnerven (nervus facialis)

Lammelse i ansiktsnerven (nervus facialis) kan forekomme

  • Tydelig skjevhet i ansikt med hengelde munnvik på den angrepne siden er typisk

Øyet

Betennelser på øyne forekommer hos ca. 30%. Øyelegevurdering ved symptomer er viktig

  • Episkleritt er en overfladisk betennelse med “rødt øye”
  • Skleritt, er alvorlig betennelse med smerter og rødhet
  • Uveitt er vanligvis ubehagelig betennelse i øyet. Ofte smerter når en ser mot lys
  • Tette tårekanaler tyder på nese/bihuler er angrepet slik at drenasjen fra øyet er stengt
  • ”Retro-orbital pseudotumor” er forårsaket av granulom (godartet tumor) bak øyet. Kan medføre dobbeltsyn. En differensial-diagnose er IgG4 relatert sykdom
  • Opticus nevritt er en sjelden betennelse på synsnerven som medfører redusert syn
  • Retinal blodåreobstruksjon er en sjelden komplikasjon som kan gi redusert syn

Luftrøret (trachea)

Noen utvikler tranghet i luftrøret (trakeal stenose eller subglottis stenose).

  • Barn og unge er mer utsatt enn voksne
  • Utredning med CT- og lungelege-undersøkelser
  • Riktig behandling og oppfølging i samarbeid med lungelege er viktig

Sykdommen kan holde seg begrenset til de ”øvre luftveiene” (bihuler, nese, luftrør) over måneder (begrenset sykdom), men indre organer og hud blir ofte angrepet senere i sykdomsforløpet

Lungefortetninger (granulomer) ved Granulomatøs polyangiitt (GPA) før (A) og etter (B) behandling. Affiliation: Department of Nephrology and Intensive Care Medicine, Charité Campus Virchow. CC BY NC 4.0

Lunger

Opptil 90% utvikler sykdomstegn i lungene

Nyrer

Ødem. By James Heilman, MD – https://commons.wikimedia.orgCC BY SA 3.0

Ved sykdomsdebut ses nyre-manifestasjon hos ca. en av fem, men opptil 80% utvikler kronisk betennelse i nyrer i løpet av forløpet.

  • Ved vannlating kan urinen skumme påfallende
  • Betennelsen gir ikke smerter, men urinprøven viser tydelige forandringer med protein (eggehvitestoffer) og blod
  • Nyresvikt og væskeansamling i bena (ødem) utvikler seg dersom behandling ikke igangsettes
  • Ofte gjøres biopsi (vevsprøve) av nyrene for å fastslå hvor betent nyrene er
    • Resultatet kan være viktig for valg av medikamentell behandling
    • Typisk er ”fokal-segmental glomerulosklerose, fibrinoide nekroser og proliferative forandringer”
    • Disse indikerer at nyrevevet er betent, og at en del nyreceller er døde
    • Nyrebiopsi ved GPA kan også vise aktiverte makrofager (betennelsesceller) og celler som stammer fra makrofager, inklusive epitel-lignende (epiteloide) celler. Disse cellene danner sammen-klumpede (aggregerte), avgrensede formasjoner som er sykdomstypiske granulomer

Nefrotisk syndrom:

  • Total proteinutskillelse. >3g/d, + ødemer og lavt s-albumin. Manifest glomerulær nyresykdom: protein/kreatinin ratio >300
  • Normal proteinutskillelse er opp til 150 mg/døgn
  • Proteinuri mellom 30-300 mg/døgn regnes som mikroalbuminuri (ikke forandringer på urin-stiks)
  • Patologisk proteinuri: 300-500 mg/døgn
  • Urin-stiks måler albuminuri pr liter:
    • 1+ tilsvarer 300-1000 mg/liter
    • 2+ tilsvarer 1000-3000 mg/liter
    • 3+ tilsvarer > 3000 mg/liter
  • Ved mikroalbuminuri viser urin-stiks normale funn

Hud

Forandringer kan være forårsaket av betente blodårer under huden.

  • Redusert blodtilførsel kan gi sterke smerter og etter hvert små områder med død (nekrotisk), sort hud på føtter, legger eller andre steder.
  • Hudbiopsi viser ofte “leukocytoklastisk vaskulitt” som er uspesifikk og kan forekomme ved mange sykdommer

Leddbetennelse (artritt)

Opptil halvparten opplever leddbetennelser (artritt) (hovne, ømme og varme ledd)

  • Betennelsen er vanligvis mild og gir ikke store skader

Nerver

Opptil 1/3 får betennelse i nervene (mononevritt).

Hjernen

En sjelden gang påvises også forandringer i hjernehinnen (pachymeningitt)

  • Hjernen kan også angripes i form av slag eller hjerneblødning
  • Hypofyse-sykdom er en veldig sjelden komplikasjon
  • Referanse: De Luna G, 2015

Blodprøver

Typisk er tegn til ”betennelse”:

  • Høy blodsenkningsreaksjon (SR) og høy CRP
  • Økt antall blodplater (trombocytter) og hvite blodlegemer (leukocytter)
  • Lav blodprosent, anemi (lavt hemoglobin)

Immunologiske prøver, PR3-ANCA, vennligst se Immunologiske undersøkelser nedenfor:

Immunologiske undersøkelser

Anti cytoplasmatiske antistoff (ANCA) slår ut hos >90%, særlig ved høy sykdomsaktivitet

  • Undergruppen PR3 ANCA (c-ANCA) er viktigst ved GPA og ses hos 85% med aktiv sykdom
  • Noen få (10-15%) har ikke PR3-ANCA i blodprøve (PR3 negative) eller har MPO-ANCA
  • Ved fravær av PR3-ANCA bør muligheten for fravær av sykdomsaktivitet eller feil diagnose overveies grundig
  • MPO-ANCA er mer typisk for Mikroskopisk polyangiitt (MPA) og Eosinofil Polyangitt (EGPA)
  • Utslag i PR-3 ANCA uten vaskulitt sykdom forekommer i enkelte tilfeller og kan ha følhgende årsaker:

Bildediagnostikk

CT-undersøkelser av bihuler, lunger og av andre organer (CT-undersøkelser av mageområdet/abdomen) kan avdekke mistanke om granulomer og blødninger i lunger

  • Gjentatte CT-undersøkelser medfører belastning med røntgen-stråler som bør unngås, særlig hos yngre personer

MR-undersøkelser av bihuler og hjerne (ved symptomer) kan også avdekke granulomer

PET/CT brukes ikke rutinemessig fordi granulomer vanligvis ikke gir særlig sterkt 18FDG opptak. Aktuelt ved mistanke om kreft

Vevsprøve (biopsi)

Diagnosen GPA/ Wegeners granulomatose bør bli sikret ved at det tas vevsprøve når det er mulig

  • Neseslimhinne
  • Nyrer (se mer om biopsi under nyrer ovenfor)
  • Lunger

Sykdomsaktivitet

Sykdomsaktivitet ved ANCA-vaskulitt bestemmes på bakgrunn av  systemisk betennelse (inflammasjon) og pågående sykdom i organer

Man kan kalkulere sykdomsaktivitet ved Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS)

  • Alle registrerte parametere i BVAS skal være forårsaket av aktiv ANCA-vaskulitt, ikke infeksjon eller varig skade av sykdommen
    • Tegn på aktiv sykdom skal være nye symptomer eller forverring i løpet av de siste tre måneder (alternativ er “persisterende sykdom”)
  • BVAS er inndelt i grupper som dekker ni organsystemer
  • Parametre som registreres skal vurderes for behandling (“intention-to treat”)
  • Kalkulator for BVAS åpnes ved å følge lenken nedenfor

BVAS Kalkulator

Skadeindeks (VDI)

Vasculitis Damage Index (VDI) gjengir skader som er permanente, har vart minst tre måneder og ikke bedres av behandling

  • Skadene skal være forårsaket av ANCA-vaskulitt eller behandlingen
  • VDI-skår kan ikke avta, bare øke eller forbli stabil over tid
  • Alvorlig skade defineres som skår på 5 eller mer
  • Skader på øvre luftveier (Øre-Nese-bihuler-luftrør), hjere og blodårer og nyrer er vanligst (referanse: Mohammad AJ, 2009)
  • Pdf-fil kan lastes ned via denne siden

Kriterier for Wegeners granulomatose til bruk ved forskning (ACR 1990)

Kriteriene brukes til å skille de enkelte vaskulitter fra hverandre i forskning (Klassifikasjonskriterier)

Minst 2 av følgende:

  • 1. Urinsediment med røde blodlegemer
  • 2. Røntgen eller CT undersøkelser av lunger: knuter, kaviteter, Infiltrater
  • 3. Munnsår eller nesetetthet
  • 4. Vevsprøve med ”granulomatøs” infiltrasjon
    •  (sensitivitet 88%, spesifisitet 92%)
  • Referanse: Leavitt RA, 1990
  • OBS! Kriteriene er ikke gode for å skille ut MPA eller non-vaskulitt sykdommer. CT er bedre enn røtgenundersøkelse av lunger og bihuler

“European Medicines Agency” (EMA) Algoritme for klassifisering av diagnose av ANCA-vaskulitt

ACR-kriterier for GPA er ikke av nyere dato og bruker ikke ANCA som ellers har vist seg svært viktig for diagnosen. Nyere studier bruker derfor EMA-algoritmen for å skille de enkelte vaskulitt-sykdommer

  • EMA-algoritmen bygger på en trinnvis bruk av ACR-kriteriene for GPA og EGPA sammen med Lanham kriterier for EGPA og Chapel Hill konsensus definisjoner
  • ANCA legges til i algoritmen
  • Hensikten er at flest mulig med en klinisk ANCA-vaskulitt eller PAN diagnose skal klassifiseres til en spesifikk diagnose
  • Definerte surrogat-markører brukes der resultat av vevsprøve ikke foreligger
  • EMA-kriterieriene er tilgjengelige via referansen nedenfor:

Feilaktig diagnose (lignende tilstander / differensialdiagnoser)

Svangerskap ved GPA

GPA i høy alder

GPA kan debutere i høy alder. I en svensk studie var antall nye tilfeller blant personer over 75 år 79,1/million, noe som er høyere enn i de fleste andre aldersgrupper (referanse: Mohammad AJ, 2009). Symptomene på GPA er ganske like som blant yngre personer, men høyre forekomst av samtidige andre sykdommer (ko-morbiditet), og økt infeksjonsrisiko gjør sykdommen mer alvorlig.

  • Dersom tilstanden tillater det, er prognosen best når standard behandling gjennomføres, slik som hos yngre (referanse: Weiner M, 2015)

Behandling

Behandling av vaskulitt er en krevende balansegang mellom behovet for å holde sykdommen under kontroll og unngå alvorlige bivirkninger.

Sykdomsforløpet / prognosen

Med oppmerksom utredning, oppdatert, persontilpasset behandling og oppfølging er prognosen svært god.

  • Fire faktorer som kan øke alvorlighetsgraden (referanse: Guillevin L, 2011)
    1. Alder over 65 år
    2. Kreatinin over 150 (redusert nyrefunksjon)
    3. Mage-tarm systemet er angrepet
    4. Hjertesykdom
  • Vær oppmerksom på at alvorlige infeksjoner forekommer relativt hyppig (se også siden om Behandling)
  • Viktig for en god prognose er:
    • Tidlig diagnose og behandlingsstart
    • At behandlingen gjennomføres
    • Infeksjoner forebygges, gjenkjennes og behandles

Det naturlige sykdomsforløpet

Uten behandling med legemidler vil GPA/Wegeners granulomatose gradvis medføre skade i vev og indre organer.

  • Uten behandling vil  90% dø av sykdommen innen 2 år, og gjennomsnittlig overlevelse er 5 måneder (referanser: Berden A, 2012. Smith RM, 2012)

Forløpet under behandling

De fleste blir kvitt den revmatiske betennelsen, men beholder eventuelle skader i nyrer, nese eller bihuler.

  • Fem-år-overlevelse etter behandling med Sendoxan er god (ca. 70%) og alternativet rituximab ikke dårligere
  • Alvorlige behandlingsmessige komplikasjoner (bivirkninger) er sjeldne
  • Mens komplikasjoner fra sykdommen var vanlig dødsårsak tidligere, er det nå infeksjoner som dominerer. Forebyggende vaksiner og ibant antibiotika-profylakse er derfor viktig
  • Forløpet er i høy grad avhengig av om indre organer er angrepet (referanse: Hogan SL, 2005), av respons på behandlingen og om kontroller følges opp
  • Det er anbefalt å avtale et strukturert opplegg for kontroll av sykdommen over tid. Ved slike medisinske kontroller undersøkes laboratorieprøver (inklusive PR3-ANCA og urin) (referanse EULAR: Yates M, 2016)

Residiv / Tilbakefall av sykdommen

Tilbakefall (residiv) av sykdommen forekommer dessverre hos over halvparten (referanse: Mukhtyar C, 2008). Dette er et klassisk problem ved denne sykdommen.

  • Ofte kommer tilbakefall etter flere år når medikamentene forsøkes trappet ned eller avsluttes
    • Økende PR-3 ANCA og litt stigende CRP kan forutgå symptomer på tilbakefall
  • Mistanke om tilbakefall under forventet effektiv behandling må diagnostiseres nøye for å utelukke (opportunistisk) infeksjon
  • Risiko for tilbakefall er en årsak til at Wegeners granulomatose (GPA) bør følges opp av revmatolog i mange år

Behandlingsvarighet

Først skal sykdommen være kommet i remisjon, det vil si uten tegn til sykdomsaktivitet. Ofte krever dette 3-6 måneder med induksjonsbehandling (vennligst se ovenfor). Deretter brukes vedlikeholdsbehandling.

Hvor lenge en skal fortsette behandlingen må baseres på vurdering i hvert enkelt tilfelle (individuelt).

  • Selv etter mer enn 4-5 års behandling kan tilbakefall oppstå, særlig når (en lav dose) Prednisolon og Imurel forsøkes avsluttet
  • Ved behandlingsvarighet i (bare) 18 måneder (1,5 år) vil omtrent 30% oppleve tilbakefall innen de neste 6 måneder. Etter lengre tid vil antakelig mange flere få residiv og behov for ny, kraftig immundempende behandling. De fleste velger derfor å fortsette behandlingen over adskillig lengre tid
  • Publiserte retningslinjer angir vedlikeholds-behandling i minst to år (referanse: EULAR: Yates M, 2016), men praksis og nyere data tyder på at i lengre behandling (mange år) er nødvendig for å unngå tilbakefall i mange tilfeller (referanse: Karras A, 2017). En må i hvert tilfelle vurdere følgende:
    • Behandlingen øker bivirkninger og risiko for infeksjoner
    • Det foreligger risiko for tilbakefall av sykdommen i mange år (10-20 år)
  • Legen bør derfor gjøre en individuell vurdering av behandlingsbehov og risiko for bivrikninger og informere pasienten som bør være med på å avgjøre behandlingslengden. Oppmerksomhet fra både pasient og lege om symptomer på tilbakefall, kan redusere latenstiden for å starte viktig behandling

Spesialavdeling

Sykdommen er kompleks og det anbefales at utredning, behandling og oppfølging  gjøres i tett samarbeid med en spesialist-avdeling (referanse: EULAR-abefalinger; Yates M, 2016).

Revmatologisk avdeling ved OUS, Rikshospitalet, Oslo har spesialkompetanse og forskning på GPA som omfatter toPhD/doktorgrads -prosjekter.

Litteratur


Denne siden har hatt 32 besøk i dag

Vennligst vurder denne siden