IgG4 sykdom (detaljert informasjon) 4.29/5 (7)

Share Button

IgG4 relaterte sykdommer (Hyper-IgG4 sykdommer) ICD-10 M35.5

Spesiell informasjon (tiltenkt helsepersonell)

IgG4 relaterte sykdommer. Koizumi S, 2015. CC BY NC 4.0

Definisjon og kjennetegn

Ved IgG4-relatert sykdom dannes hardt bindevev/arrvev (fibro-sklerose) i et eller flere organer. Sykdommen er en autoimmun tilstand med ukjent årsak. Det påvises ikke infeksjon eller kreft. Diagnosen IgG4 relatert sykdom er ofte vanskelig å stille tidlig, slik at symptomene kan ha vart måneder – år. Symptomene kan dessuten ligne andre diagnoser, slik at noen betegner IgG4-sykdom som århundrets “store imitator”. Sykdommen trenger ikke alltid behandling. Avhengig av alvorlighetsgrad kan den observeres uten legemidler eller behandles med kortison-medikamenter (prednisolon) alene eller i kombinasjon med andre legemidler. I enkelte tilfeller velges operasjon.

IgG4-relatert sykdom er en ganske ny betegnelse (siden 2003). Tidligere har tilstandene hatt andre navn som i mindre grad forklarer sykdoms-sammenhenger (referanse: Stone JH, 2012)

  • Økt mengde IgG4 i blodet eller vevsprøve (biopsi) kan påvises hos 60-70% i aktiv sykdomsfase
  • Vevsprøver kan vise typiske forandringer som fibrose med typisk utbredelse formet som ekene på et kjerrehjul («storifom») og et høy antall (IgG4 positive) lymfocytter (referanse: Deshpande V, 2012)

Forekomst

Sykdomsforekomsten i befolkningen er ennå ukjent, men IgG4 relatert sykdom kan debutere i alle aldre. Størst forekomst ses blant menn i 40-60 års alder og autoimmun pankreatitt er den vanligste manifestasjonen. Blant barn (sjelden) er øye-manifestasjoner (retroorbitalt eller tårekjertel) vanligst

Sykdomsårsak

Det er ikke kjent hvorfor sykdommen begynner, men når den har startet, medfører en revmatisk (immun-mediert) betennelse infiltrasjon IgG4-positive plasmaceller ulike vev. Spesielle leukocytter (CD4+ T-celler) spiller en sentral rolle i sykdomsutviklingen. Resultatet er at store menger hardt (indurert, fibro-sklerotisk) vev kan fortrenge friskt vev og skade de angrepne organenes funksjon.

Symptomer og Kliniske kjennetegn

Diagnosen baseres på en kombinasjon av symptomer, kliniske undersøkelser, blodprøver bildediagnostikk og vevsprøver.

Vevet i organ(er) som angripes blir hardt (skleroserende, fibrøst arrvev). Ofte oppstår symptomer først når organer omkring blir fortrengt eller avklemt. Det kan være vanskelig å skille disse godartede forandringene fra kreft før flere undersøkelser og/eller observasjon foreligger. IgG4 relatert sykdom kan angripe nesten ethvert organ og sykdomsbildet varierer derfor mellom de ulike IgG4-relaterte sykdommene. Også alder og kjønnsfordeling variere mellom de ulike organmanifestasjonene. Ofte mangler symptomer før sykdommen er har utviklet seg over tid. Enkelte kjennetegnetegn går imidlertid igjen:

Dersom sykdommen angriper flere organer og er ubehandlet over lang tid, påvises ofte flere hovne lymfeknuter og vekttap (særlig ved Pankreas-manifestasjon). Omtrent 40% har også symptomer på astma.

  • Det er uvanlig med feber, forstørret milt (over 14 cm) eller artritt
  • Behandling med Prednisolon forventes å stanse IgG4 relatert sykdom. Sykdomsprogresjon under en høy dose Prednisolon 40mg/dag i 4 uker er helt uvanlig

Blodprøver

  • Oftest høyt serum IgG4 > 2,8 g/L (referanseområde 0,03-2,010 g/L)
    • Svært høye nivå er mest typisk, men varierer betydelig.
    • De høyeste verdiene ses ved Mikulicz syndrom (spyttkjertler) med systemisk manifestasjon.
    • Lave verdier forventes ved bukspyttkjertel-, lever/galle- manifestasjon eller retroperitoneal fibrose (referanse: Wallace ZS 2018)
  • Noen kan ha normale IgG4 nivåer i serum, men forhøyet IgG4 i vev (biopsi) forventes å foreligge når sykdommen er aktiv
  • Normale IgG4 nivå kan ses dersom sykdommen er i et inaktivt, fibrose-stadium
  • Høy IgG4/IgG ratio i serum. IgG4 utgjør > 10% av IgG totalt i serum
    • Normalt utgjør IgG4 mindre enn 5 % av alt IgG (referanse-verdi: 6,1-15,7g/L)
  • IgE i blodet kan være lett forhøyet
  • Måling av plasma-blaster (umodne plasmaceller) (i antall pr ml) ved Immunologisk lab, OUS (flow-cytometrisk analyse av B-celle populasjonen). Angi IgG4 relatert sykdom under “Kliniske opplysninger”
    • Mer enn 900 plasma-blaster/ml tyder på IgG4 relatert sykdom, men er ikke diagnostisk alene. Referanseverdier fra friske kontroller: median 94, range 1-653/ml
  • Ikke nødvendigvis høy senkningsreaksjon (SR) eller CRP
  • Ikke spesielle utslag i antistoffprøver (ikke undergrupper av ANA), ikke ANCA
  • Det er uvanlig med høyt antall eosinofile leukocytter, lavt antall hvite blodlegemer (leukocytter), blodplater (trombocytter) og kryoglobuliner påvises ikke i blodet.
  • Mer om Immunglobuliner her

Biopsi / vevsprøver

Vevsprøve er viktig for å sikre diagnosen

  • IgG4 utgjør ved IgG4 sykdom >40% av totalt IgG, men ulikt i ulike organer
  • I enkelte tilfeller påvises ikke økt IgG4, muligens fordi sykdommen er i en mindre aktiv fase eller på grunn av behandlingsrespons
  • “Stori-form” (eikehjul/kjerrehjul-formet”) -fibrose
  • Lymfo-plasma-cellerike, tette celleinfiltrater med økt andel IgG4+ plasma celler uten granulomer eller nekrotiserende vaskulitt
  • Oblitererende flebitt (vene-okklusjon)
  • Lett økt antall eosinofile
IgG4 relatert sykdom

Vevsprøve med Storifom (Eikehjulmønster) fibrose-formasjon ved IgG4 sykdom. Dum TV, 2014. Openi

Sykdomsutvikling

Infiltrasjon av IgG4-positive plasmaceller og CD 4+ T-lymfocytter i ulike organer. Dette medfører fibrose i vevet, infiltrerende, eosinofile celler og oblitererende flebitt. Hardheten (sklerose) i angrepne organer skyldes fibrose med kollagen-avleiring.

IgG4 relaterte sykdommer

Aorta-aneurisme (Abdominal, inflammatorisk)

Cholangitt (Skleroserende)

Eosinofil angio-sentrisk fibrose (Øyet og øvre luftveier)

  • Ikke smertefull hevelse i deler av hodet eller hals
    • Oftest i nesen (nese-tetthet, feilstillinger)
    • Øyehulen (dobbeltsyn)
    • Svelg og luftrør (irritasjon, pustebesvær)
  • Referanse: Ahn J, 2018

Küttners tumor

Hypofysitt (Autoimmun)

Lungesykdom

Flere mulige sykdomsmanifestasjoner

  • Pseudotumor (godartet), Inflammatorisk
  • Interstitiell pneumoni (mattglass eller knuter/noduli)
  • Pleurafortykkelse
  • Prevalens/Insidens:
    • Sjelden
    • Flest beskrivelser fra Asia
    • Begge kjønn, men hyppigst hos eldre menn
  • Kan ramme ett organ (lunge), men oftest flere (inklusiv autoimmun pankreatitt + en eller flere andre skleroserende tilstander)
  • Blodprøver:
    • Økt IgG4 i serum og økt IgG4/IgG-ratio
    • Lavt komplement i blodet, oftest lavt C4 (ofte da økt IgG1)
  • Referanse: Campbell SW, 2014

Lymfeknutesvulst (Generell)

En eller flere hovne, uømme lymfeknuter, ofte 1-2 cm store

  • Sjelden symptomer
  • Ses hos over halvparten som har annen IgG4-sykdom
  • Konsistens som gummi
  • Vevsprøve fra angrepet lymfeknute er ofte uspesifikk. En foretrekker biopsi fra annet angrepet organ.

Mastitt (Brystbetennelse)

Hard hevelse i ett bryst

  • Ligner kreft-svulst, men er godartet
  • Opereres eller behandles med Prednisolon (kortison)
  • Utmerket prognose
  • Referanse: Tan ES, 2017

Mediastinitt (Skleroserende, Mediastinal fibrose)

Isolert: ”Idiopatisk isolert mediastinal fibrose” som er ekstremt sjelden) eller sammen med retroperitoneal fibrose

  • Symptomer og funn
    • Generelt nedsatt almenntilstand og høye inflammasjonsparametere
  • Diagnose:
    • HRCT av lunger
    • Biopsi vil vise store, fortykkede lag av kollagen eventuelt også inflammatoriske celler i periferien
  • Referanse: Rettenbacher T, 2017

Mesenteritt (Skleroserende)

Kronisk smerte i mage-området (abdomen)

Mikulicz sykdom (submandibularis + parotis  + lacrimalis kjertler)

Synonym: Skleroserende sialo-adenitt som forårsaker en hard hevelse i spytt- og tårekjertler

Milt pseudotumor (Inflammatorisk)

Sjelen årsak til tumor i milten

Multifokal fibro-sklerose

Mange tilfeller er identiske med IgG4 relatert sykdom med flere lokalisasjoner

Nyre

Vanligste manifestasjoner

Pankreatitt Autoimmun type I

Ofte med skleroserende cholangitt (vennligst se ovenfor) og hovne kjertler

  • Oftest middelaldrende og eldre menn
  • Kan ligne symptomer på kreft
    • Gulsott
    • Uøm tumormasse
    • Vekttap
    • Diabetes
  • Referanse: Zhang L, 2010

Paranasal sinus fibrose (IgG4-relatert midtlinje destruktiv sykdom)

Ligner letalt midtlinje-granulom

  • Tett nese
  • Nese-skilleveggen skades
  • Tette bihuler (oftest kjevebihuler / sinus maxilaris)
  • Neseblod
  • Smerte i ansikt og hodet
  • Litteratur: Vandjelovic ND, 2016

Periaortitt

Hardt (fibrinøst) vev rundt store arterier som ofte ses på CT-undersøkelse

Perikarditt  (Konstriktiv)

Pachy-meningitt (IgG4 relatert)

Menn i 50-årene (menn ca. 3 x oftere enn blant kvinner)

  • Hodepine
  • Syns-forstyrrelser
  • Kvalme
  • Kramper
  • MR: Fortykkelse av dura mater i hjernen, forskjellig lokalisering
  • Referanse: Takeuchi S, 2014

Prostatitt

Sjelden årsak til symptomer fra prostata (prostatisme)

  • Menn i alderen 55-73 år
  • Hovne lymfeknuter
  • Ofte høy IgG4 i blodet
  • Vevsprøve er avgjørende for diagnosen
  • Referanse: Dujvan Li, 2015

Retroperitoneal fibrose

Omtrent 45% av tilfellene kan relateres til IgG4 relatert sykdom (referanse: Lomborg N, 2019)

  • Periaortal infiltrasjon (Periaortitt) tyder på IgG4-relatert sykdom
  • Medfører ofte avklemming av urinledere (uretere) og dermed urologisk utredning
  • Kan forårsake høyt blodtrykk
  • Oftest middelaldrende og eldre menn (hyppigste debut er i 50-65 års alder)
  • Smerte til flanke, abdomen eller korsrygg (80%)
  • Diagnose ved angiografi som viser tykt vev i bakre del av mageområdet (retroperitoneum)
  • Kombinasjon med Periaortitt
  • Differensialdiagnoser (fortykkelse av selve karveggen og andre utsatte steder som aorta-bue og dens grener);
  • Litteratur: Dyer A, 2014

Riedels thyreoiditt

Subglottis stenose («idiopatisk»)

Testikler

  • Para-testikulær IgG4 pseudo-tumor forekommer
  • Orchi-epididymitt relatert til IgG4 sykdom er beskrevet

Trakeal stenose («idiopatisk»)

IgG4 sykdom

IgG4 sykdom i bihule mot øye .. Prabuhu SM, 2014. CC BY NC SA 3.0

Øye-manifestasjoner

  • Relativt unge personer (og barn)
  • Orbita manifestasjon forekommer likt blant menn og kvinner
  • Tårekjertel-betennelse (dacryo-adenitt)
    • Kan være del av Mikulicz syndrom (dacryoadenitt + parotitt + submandibular adenitt) eller enkeltstående
  • Ofte bilateralt (begge øyne)
  • Myositt (øye-muskel-betennelse)
  • Nerve-kompresjon og utfall
  • Annet vev rundt øyet
  • Orbital IgG4 tumor må skilles fra Graves hyperthyreose, lymfom, Sarkoidose, GPA/Wegeners og infeksjon
  • Differensialdiagnoser (referanse: Ferry, JA 2015)
  • Referanse: Mejico LJ, 2014

Urinblære

Sjelden manifestasjon

  • Synlig blod i urinen
  • mikroskopisk hematuri
  • Pseudotumor (godartet svulst) påvises

Kriterier for diagnose

  1. Kriteriene krever ført at minst ett typisk organ er angrepet (pankreas, galleganger, orbita/øye, tårekjertler, store spyttkjertler, retroperitonealt, lunger nyrer, aorta, pachymeninger, thyreoidea/Riedels)
  2. Eksklusjon
    1. Klinisk: Feber, ikke respons på kortikosteroider, leukopeni og trombocytopeni, perifer eosinofili (>3,0)
    2. Serologisk: PR3 eller MPO-ANCA, ENA, kryoglobuliner, andre spesifikke antistoff
  3. Inklusjonskriterier (hvert domene har 3-4 deler som bidrar til en total-score): 8 domener vektes (IgG4 i serum, biopsi/histopatologi, immunfarging, forstørrede kjertler, thorakal-aorta, pankreas og galle-ganger, nyrer, retroperitoneum)

Spesifisitet 97-99%, sensitivitet 82-85%

Diagnosen

  1. Utelukke sykdommer som kan ha lignende symptomer (infeksjoner, kreft, Castlemans sykdom, Crohns sykdom, Ulcerøs kolitt, og Hashimoto (autoimmun) thyreoiditt
  2. Påvist suspekt, hard (indurert) hevelse (klinisk, MR-, CT- undersøkelser eller intraoperativt funn)
  3. IgG4-nivå i plasma og IgG4/IgG >10%
  4. Plasma-blaster (antall pr ml) er økt ved Flow-cytometri av B-lymfocytter
  5. Biopsi
  6. PET/CT for å kartlegge utbredelse
  7. Utelukke annen sykdom (vennligst se punkt 1 ovenfor og Differensialdiagnoser nedenfor)

For klassifikasjon til forskningsstudier er det utviklet omfattende klassifikasjonskriterier (spesifisitet 99,2-97,8%, sensitivitet 85,5-82,0%). Referanse: Wallace ZS, 2020).

Feil diagnose (lignende tilstander/ differensial diagnoser)

Verken kliniske funn, blodprøver, vevsprøve eller radiologiske funn alene utelukker annen godartet eller ondartet sykdom. En kritisk vurdering også av sykdomsforløpet kan være avgjørende. Nedenfor er et lite utvalg av lignende sykdommer

Forskjell fra Sjøgrens syndrom (med tåre- og spyttkjertel-manifestasjoner)

IgG4 relatert sykdom:

  • Prevalens lik for menn og kvinner (Sjøgrens er mye vanligere blant kvinner (10:1)
  • Ikke abnorm tretthet
  • Betydelig forstørret tåre- og spyttkjertler, men mild munn-tørrhet (xerostomi) og øyetørrhet (xerophthalmi)
  • Oftere komplikasjoner som autoimmun pankreatitt
  • Økt nivå av IgG4 og IgG4-plasmacelle-infiltrasjon
  • Ikke økt SSA/B antistoff i blodet
  • IgG4-sykdom responderer bedre kortikosteroider (Prednisolon) sammenlignet med Sjøgrens
  • Histologiske forskjeller: IgG4-positive plasmacelleinfiltrasjon er ikke typisk for Sjøgrens Syndrom

Behandling

Før behandlingen startes er det viktig at pasienten er oppklart om sykdommen, hva behandlingsmålet er, og om bivirkninger som kan oppstå. I noen tilfeller er symptomene små, slik at en kan vente å se om behandling på sikt er nødvendig.

Kortikosteroider (initialt Prednisolon 40mg/dag – 0,6mg/kg/dag med reduksjon over 3-6 måneder til 5 mg/dag) har god effekt hos de fleste

  • Plasmablast-nivået kan følges og brukes som mål på behandlingsrespons
  • Seponeringsforsøk etter ca. 3 måneder kan forsøkes, men residiv/tilbakefall er vanlig

Ved residiv er supplerende immundempende behandling aktuelt

Oppfølging

  • Dersom manifestasjonen hovedsakelig er i ett organ, er spesialist på området best egnet for oppfølging og kontroll
  • Ved multiorgan manifestasjon følger revmatolog med erfaring fra IgG4-relaterte sykdommer opp i samarbeid med fastlege så lenge aktiv behandling er nødvendig
  • I Oslo følger Revmatologisk seksjon, OUS, Rikshospitalet opp mange av pasientene

Prognose

  • IgG4 relatert sykdom kan være stabil uten behandling i flere år. Under behandling går symptomene gradvis tilbake i løpet av noen måneder.
  • Tilbakefall kommer oftest i tidligere angrepne organer
  • Malignt lymfom ved dacryo-adenitt og pankreas cancer etter autoimmun pankreatitt er rapportert
  • Sykdommens alvorlighetsgrad er ikke forskjellig mellom menn og kvinner

Litteratur

Pasientinformasjon, generell omtale her


Denne siden har hatt 10 besøk i dag

Vennligst vurder denne siden