Stikkord

Nyre-betennelse (glomerulonefritt) med blod og proteiner i urinen. Feber og vekttap. Lunge, hud, mage-tarm og nerve-manifestasjoner forekommer. MPO-ANCA antistoff i blodprøve.

Definisjon

Mikroskopisk Polyangiitt (MPA) er en autoimmun, ANCA-vaskulitt som angriper små og i blant mellom-store blodårer. Betennelsen medfører at celler i blodårevegger og organer dør (nekrose). Nyrene blir betente hos ca. 90%  (nekrotiserende glomerulonefritt), noe som ubehandlet fører til alvorlig nyresvikt. Også lunger, hud, mage-tam og nerver kan skades i sykdomsforløpet (referanse: Jeanette JC, 2013). De fleste har utslag i antistoff-prøven MPO-ANCA i blodet. Nyrespesialister og revmatologer samarbeider ofte om utredning og behandling (referanse: EULAR: Yates M, 2016).

Historie

Mikroskopisk Polyangiitt (MPA) ble forslått som separat diagnose først i 1985, basert på karakteristiske symptomer og funn ved kliniske undersøkelser (referanse: Savage C, 1985). Senere har oppdagelsen av ANCA og genetiske markører underbygget at MPA er en spesifikk sykdom.

Forekomst

Mikroskopisk Polyangiitt (MPA) defineres som en sjelden sykdom som forekommer over hele verden.

Insidens (nye tilfeller årlig). Forekomsten varierer mellom ulike studier.

Antall nye tilfeller årlig pr million person-år (insidens) på verdensbasis er (Redondo-Rodriguez R, 2022): 

• Alle ANCA-vaskulitt: 17,2 (13,3-21,6) 
• GPA: 9,0 (7,8-10,3)
• MPA: 5,9 (4,9-7,0)
• EGPA: 1,7 (1,2-2,4)

I Norge og Sverige er forekomsten beregnet til henholdsvis 2,7 og 10,1 nye tilfeller / million innbyggere årlig (insidens) som tilsvarer ca. 14-54 nye tilfeller årlig i Norge (referanser: Watts R, 2001; Mohammad AJ, 2009). En nyere studie fra Rochester i USA fant 16 nye tilfeller pr. million (Referanse Berti A, 2017).  Insidensen i de fleste studier er dermed omtrent som ved GPA / Wegeners granulomatose i Europa og USA. I Asia er MPA klart vanligere enn GPA (referanse: Fujimoto S, 2006). 

Prevalens. Antall personer som har MPA på et bestemt tidspunkt (prevalens) er beregnet til 94/million i en svensk studie. Prevalensen er da lavere enn for GPA (160/million) (referanser: Mohammad AJ, 2007; Watts RA, 2012). Årsaker til lik insidens, men lavere prevalens av MPA sammenlignet med GPA er sannsynligvis at MPA varer kortere.

Vanligste alder ved sykdomsstart er 64-74 år. Menn angripes litt yppigere enn kvinner (1,8:1). MPA er svært uvanlig blant barn (før 10 års alder)

Sykdomsårsak

Sykdomsårsaken er fortsatt ukjent, men en disposisjon kan foreligge gjennom arveanlegg (gener) og miljøfaktorer. I de aller fleste tilfellene kan en ikke peke på en spesiell utløsende årsak til sykdommen. Vennligst les mer nedenfor.

Genetikk. Mikroskopisk Polyangiitt (MPA) er ikke spesielt arvelig, men noen gener (HLA-DQ-gener) er i forsknings-studier funnet å disponere. Disse er med på å skille MPA fra Granulomatøs Polyangiitt (GPA) som assosieres med HLA-DP -assosiasjon). De fleste med disse arveanleggene blir likevel ikke syke og ingen av genene testes i vanlig utredning eller oppfølgingen av sykdommen (referanse: Millet A, 2013).

Medikamenter og rusmidler. Propetyl-uracil brukes mot Graves sykdom (hyperthyreose / høyt stoffskifte) kan utløse ANCA-vaskulitt. Vanligste bivirkning av propetyl-uracil er imidlertid agranulocytose (lavt antall granulocytter i blod, referanse; Lillejordet E, 2019). Hydralasin (tidligere brukt mot høyt blodtrykk), minocyclin (et antibiotikum), allopurinol (mot urinsyregikt) og rifampicin (mot tuberkulose) er andre medikamenter som mistenkes å kunne være utløsende

Sykdomsutvikling / Patogenese

Når sykdommen først har begynt, dannes revmatisk betennelse (inflammasjon, uten infeksjon) i blodårer. Oftest angripes kapillærer, venuler og arterioler som er de minste blodårene vi har. Prosessen resulterer i at celler dør (nekrose). I nyrene skades blodåre-vegger og glomeruli, slik at normalt vev dør og erstattes med bindevev i form av fibrin (fibrinoid nekrose).

• Ved MPA ses ikke granulomer som ved GPA eller EGPA.

Symptomer og undersøkelser

Allmennsymptomer og organ-manifestasjon i form av nyrebetennelse (glomerulonefritt) er mest typisk. Vennligst les mer nedenfor:

Allmennsymptomer. Tidlig symptom er

• Uvanlig tretthet (nær 100%)
• Nattesvette (70%)
• Feber (40%)
• Symptomer på nyresvikt (vennligst les mer nedenfor)

Blodprøver. Som tegn på revmatisk betennelse (inflammasjon) forventes:

• Senkningsreaksjon (SR) og CRP å være forhøyet
• Kreatinin og eGFR gjenspeiler nyrefunksjonen
• Albumin kan ved lave verdier tyde på proteintap ved nyre-betennelse / glomerulonefritt
• ANCA-antistoff: vennligst se nedenfor

ANCA (immunologiske tester). Typisk for sykdommen er utslag i antistoffet MPO-ANCA (til stede hos 90% med aktiv sykdom). Ved MPO-ANCA antistoff og symptomer, bør en følge opp med kontroller av blant annet urin og blod en tid fremover for å kunne påvise sykdommen i en tidlig fase. MPO-ANCA antistoff ses også når sykdommen er begrenset til nyrene (Renal limited disease). Også ved andre sykdommer påvises MPO-ANCA antistoff.

• Ved EGPA ses MPO-ANCA hos 30-40%
• Anti-GBM / Goodpastures syndrom (lunge og nyre-manifestasjoner) ses MPO-ANCA i 10-40%
• GPA har MPO-ANCA i 10-20% av tilfellene.

Hud. Symptomer fra huden foreligger hos 30-60%. Vevsprøve fra hudforandringer viser ofte ”leukocytoklastisk vaskulitt” som også forekommer ved flere andre vaskulitt-sykdommer.

• Vaskulitt med småprikket utslett (palpabel purpura) foreligger hos 1 av 3 (>30%)
• Livedo retikularis
• Elveblest (urticaria)
• Nekroser (dødt vev)

Ledd og Muskler. Leddsmerter (artralgi) er vanlig, kan forutgå andre symptomer, men lite spesifikt symptom som forekommer ved mange tilstander. Muskelsmerter (myalgi). Artritt (leddbetennelser) med hevelse er sjelden. Muskelvev kan vise vaskulitt-forandringer (referanse: Nunokawa T, 2016).

Lunger. Lungene angripes hos 25-55%. Symptomer er ikke alltid til stede. Utredning med CT-undersøkelser anbefales (referanse: Labadidi MH, 2015).

• Pusteproblemer (dyspne): Kjennes først under fysisk belastning
• Lungeblødning på grunn av betennelse i små blodårer (kapillaritt); Kan medføre puste-vansker, iblant hoste med spor av blod og mindre blødninger, massiv lungeblødning er livstruende
• Lungefibrose skyldes langsom utvikling av bindevev i lunger. Årsaken til at noen får lungefibrose er uklar. Det kan være følge av gjennomgåtte mindre blødninger. En direkte fibroserende virkning av MPO-ANCA antistoff eller skade etter initial revmatisk betennelse
  • Referanse: Tzelepis GE, 2010
• Pleuritt med væske i lungehinner (pleura)

Mer om lunger ved revmatisk sykdom her (Bindevevssykdommer.no)

Mage-Tarm (Gastro-intestinalt). Smerter forekommer hos 30-58% av ulike årsaker. Sår i mage og tarm kan medføre smerter og blødninger. Små blødninger er vanligst. Aneurismer (utposninger) på blodårer. Iskemi (redusert blodtilførsel). Perforasjon («sprukket mage/tarm) er sjelden.

Nerver. Nervesystemet påvirkes hos 37-72%. Perifere nerver angripes vanligst: Mononevropati (mononevritt) med nummenhet og redusert følelse i deler av ben eller arm (sensorisk nevropati, mononevritis multiplex, asymmetrisk polynevropati). Polynevropati ganske likt i begge ben eller armer. Sjeldnere er tap av muskelkraft, noe som må behandles raskt for å hindre varig skade. Hjernen (CNS) angripes sjelden, men slag (blødning eller hjerneinfarkt) og pachy-meningitt er observert (referanse: Kono H, 2000)

Nyrer

Nyrene angripes i form av glomerulonefritt hos nesten 100%, ofte allerede når diagnosen stilles. Hvis behandling uteblir, vil tapet av protein medføre for lavt protein (albumin) i blodet. Det medfører økt væske i vevet (ødem) i begge bena.

• I urinprøve påvises spor av blod (hematuri) – Ofte påvises også proteiner i urinen (proteinuri). Urin-undersøkelse under mikroskop kan vise  sylinder-formede celle-aggregater.

Hvis behandling uteblir, vil nyrefunksjonen svekkes raskt, noe som påvises i blodprøver. Alvorlig nyresvikt ved diagnosen eller kort tid senere medfører behov for dialyse hos ca. 20% eller flere.

Tidlig behandling antas å være avgjørende for å hindre varig nyresvikt. Blant pasienter med behov for dialyse og dårlig prognose for nyrene, er det vist at likevel ca. 14% gjenvinner nyrefunksjonen på sikt (referanse: Lee T, 2014).

Nyrebiopsi (vevsprøve fra nyre): Vennligst se avsnitt nedenfor.

–Nefrotisk syndrom. Total protein-utskillelse. mer enn 3 gram/d, + ødemer og lavt albumin i blodet. Manifest glomerulær nyre-sykdom: PK (protein/kreatinin) ratio mer enn 300.

• Normal proteinuri: opptil 150 mg/døgn
• Proteinuri mellom 30-300 mg/døgn regnes som mikro-albuminuri (negativ u-stiks)
• Patologisk proteinuri 300-500 mg/døgn
•  Urin-stiks måler albuminuri pr liter:
  • 1+ tilsvarer 300-1000 mg/liter
  • 2+ tilsvarer 1000-3000 mg/liter
  • 3+ tilsvarer > 3000 mg/liter

Øyne. Omtrent 25% får betennelse i øyne i form av såkalt episkleritt som gir ømhet og rødhet.

Vevsprøve (biopsi) fra en nyre er viktig for å sikre diagnosen, påvise graden av nyrebetennelse og velge best behandling. Nyrebiopsi viser oftest celleskader i form av «nekrotiserende glomerulonefritt med halvmåne-dannelse og fokal glomerulonefritt».

• Ved begrenset (fokal glomerulonefritt) er mindre enn 50% av glomeruli er angrepet).
• Begrepet «halvmåner» henspiller på formasjonen som bindevevet av fibrin danner i nyre-glomeruli initialt.
• Ved fremskreden sykdom ses mange angrepne nyre-glomeruli og  etablerte skader, noe som er av betydning for prognosen og dermed valg av behandling. 

Resultatet av nyrebiopsi kan vanligvis ikke skille mellom MPA og GPA. Ved immunhistologisk undersøkelse av vevet påvises vanligvis ikke immunkomplekser, slik som ved Lupus-nefritt eller nedslag av IgA som ved Henoch-Schönlein vaskulitt/IgA-vaskulitt. Granulomatøs betennelse/granulomer er ikke typisk for MPA, men ses ved GPA / Wegeners granulomatose og EGPA (Churg-Strauss vaskulitt). 

-Den vanligste komplikasjon ved nyrebiopsi er blødning som ses hos 2,2% (referanse: Lees JS, 2017).

-Kontra-indikasjoner som gjør at nyre-biopsi ikke skal gjøres (referanse: Bandari J, 2016): Kjent økt risiko for blødning, ukontrollert høyt blodtrykk (systolisk  over 160 mmHg), bare en nyre. 

Diagnosen

Avgjørende for diagnosen er typiske symptomer fra ulike organer. Blodprøveutslag (MPO-ANCA antistoff). Typiske forandringer i vevsprøve som oftest tas fra en nyre (Pauci-immun nekrotiserende glomerulonefritt med halvmåner).

Pulmo-renalt syndrom

Pulmo-renalt syndrom beskriver at både lunger og nyrer er angrepet. Andre årsaker til pulmo-renalt syndrom er. Systemisk Lupus (SLE). Goodpastures syndrom (Anti-basalmembran sykdom). 

For andre differensial-diagnoser vises til separat side.

Klassifikasjonskriterier

---

ACR / EULAR klassifikasjonskriterier for MPA, (referanse: Suppiah R, 2022)

Kriteriene brukes til å påvise MPA der det foreligger vaskulitt i små og mellomstore kar.

Kliniske kriterier

• Nasal manifestasjon: Blodig sekresjon, sår, skorper, fortetninger, blokade eller septumdefekt/perforasjon  -3

Laboratorium-, bildediagnostikk- og biopsi-kriterier

• Positive tester for pANCA eller PR-3 ANCA  +6
• Fibrose eller interstitiell lungesykdom (ILD) ved bildediagnostikk  +3
• Glomerulonefritt (Pauci-immun type ihht biopsi)  +3
• Positiv test for cANCA eller PR3-ANCA  -1
• Eosinofile i blod ≥1 x 10⁹/liter  -4

Summen av skår ≥ 5 kreves for MPA-diagnosen

---

Chapel Hill kriterier

Ofte brukes Chapel Hill concensus kriterier (1994, biopsi-basert) for MPA:

• Biopsi-verifisert nekrotiserende vaskulitt i små kar
• og/eller
• Glomerulonefritt med få eller ingen immunnedslag
• Affeksjon av mer enn ett organsystem, påvist ved biopsi med vaskulitt i små-mellomstore kar eller surrogat parameter for glomerulonefritt
• og
• Fravær av histologisk granulomatøs inflammasjon i respirasjons-tractus

---

I ettertid er MPO-ANCA antistoff kommet som aktuell markør. Utslag bør vektlegges.

---

“European Medicines Agency” (EMA) Algoritme for klassifisering av diagnose av ANCA-vaskulitt

ACR-kriterier for MPA er ikke av nyere dato (1994) og bruker ikke ANCA som ellers har vist seg svært viktig for diagnosen. Nyere studier bruker derfor EMA-algoritmen for å skille de enkelte vaskulitt-sykdommer.

• EMA-algoritmen bygger på en trinnvis bruk av ACR-kriteriene for GPA og EGPA sammen med Lanham kriterier for EGPA og Chapel Hill konsensus definisjoner
• ANCA legges til i algoritmen
• Hensikten er at flest mulig med en klinisk ANCA-vaskulitt eller Polyarteritis Nodosa (PAN) diagnose skal klassifiseres til en spesifikk diagnose
• Definerte surrogat-markører brukes der resultat av vevsprøve ikke foreligger
• EMA-kriterieriene er tilgjengelige via referanse: Watts R, 2007

---

Feil diagnose (lignende tilstander/differensialdiagnoser)

• Les om differensialdiagnoser her

Sykdomsaktivitet

Sykdomsaktivitet ved ANCA-vaskulitt bestemmes på bakgrunn av  systemisk betennelse (inflammasjon) og pågående sykdom i organer. ANCA har også en viss betydning fordi økende ANCA øker risikoen for sykdomsresidiv (referanse: Kemna MJ, 2015). Man kan kalkulere sykdomsaktivitet ved Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS): Alle registrerte parametere i BVAS skal være forårsaket av aktiv ANCA-vaskulitt, ikke infeksjon eller varig skade av sykdommen. Tegn på aktiv sykdom skal være nye symptomer eller forverring i løpet av de siste tre måneder (alternativ er “persisterende sykdom”). BVAS er inndelt i grupper som dekker ni organsystemer. Parametere som registreres skal vurderes for behandling (“intention-to treat”). Kalkulator for BVAS åpnes ved å følge lenken til BVAS versjon 3 via (MD app).

Sykdomsskade

Skadeindeks (VDI). Vasculitis Damage Index (VDI) gjengir skader som er permanente, har vart minst tre måneder og ikke bedres av behandling. Skadene skal være forårsaket av ANCA-vaskulitt eller behandlingen. VDI-skår kan ikke avta, bare øke eller forbli stabil over tid. Alvorlig skade defineres som skår på 5 eller mer. Skader på øvre luftveier (Øre-Nese-bihuler-luftrør), hjerte og blodårer og nyrer er vanligst (referanse: Mohammad AJ, 2009). VDI kalkulator.

Behandling

Før behandlingen starter. Det er viktig å være oppklart om sykdommen, behandlingsmålet og om bivirkninger som kan oppstå. Sykdomsaktivitet og eventuell organskade registreres med tanke på senere sammenligning for å kunne vurdere effekt av behandlingen.

Infeksjonsrisiko øker under behandlingen. Andre årsaker til redusert immunforsvar kartlegges (sykehistorie, blodprøver med antall hvite blodlegemer, immunglobulin / IgG). Vaksiner for beskyttelse mot influensa og pneumokokker (lungebetennelse) er aktuelt ved flere av medikamentene. Latente infeksjoner som Tuberkulose (Tbc), Hepatitt B og HIV utelukkes ved blodprøver. 

Medikamenter

Behandlingen består av Induksjonsbehandling og vedlikeholdsbehandling og er ofte ganske lik som annen ANCA-vaskulitt og Polyarteritis nodosa (PAN). Vennligst se separat side om behandling her.

Prednisolon eller Solu-Medrol (kortison intravenøst) er vanligvis ikke nok til å stanse sykdommen.

Prognose

Sykdommen kan forløpe alvorlig, særlig før medikamentene får den under kontroll. Deretter er faren for tilbakefall mindre enn ved blant annet GPA / Wegeners granulomatose. Det forutsetter imidlertid at behandlingen gjennomføres etter planen.

Uten noen for for behandling med legemidler dør 90% i løpet av ett år. Med behandling er ett års overlevelse beregnet til 82% og 5 års overlevelse 76% når nyrene er angrepet (som gjelder de fleste). Varig nyresvikt utvikler seg hos 28%. Årsaker til død det første året fra diagnose er lungeblødning, nyresvikt og infeksjoner (referanse: Kallenberg CG, 2013)

I en norsk studie fra NOSVAR-registeret var dødeligheten lett økt sammenlignet med like gamle personer av samme kjønn uten ANCA-vaskulitt (Standard mortalitetsrate/SMR 1,5 som tilsier 1,5 ganger økt dødelighet) (Referanse Garen T, 2018).

• Blant gamle personer, 75 år og eldre, som får ANCA-vaskulitt er dødeligheten høyere, beregnet SMR er 3,69, hvorav størst risiko et første året etter diagnosen med SMR 5,05 (referanse: Weiner M, 2015)

Fire faktorer som kan øke alvorlighetsgraden («five factor score») (Referanse: Guillevin L, 2011)

1. Alder over 65 år
2. Kreatinin over 150 (redusert nyrefunksjon)
3. Mage-tarm systemet er angrepet
4. Hjertesykdom

Viktig for en god prognose er: Tidlig diagnose og behandlingsstart, at behandlingen gjennomføres mot behandlingsmålet som planlagt og at infeksjoner forebygges, gjenkjennes og behandles.

Re-innleggelse i sykehus. De senere år er antall senger i sykehusene redusert kraftig. Behovet for innleggelse i sykehus er derfor viktig å evaluere. Spesielt er eldre personer  utsatt for komplikasjoner som infeksjoner, nyre-svikt, hjerte- og karsykdommer og blodpropper etter diagnose og start av behandling. En svensk multi-senter studie som omfattet fire svenske (Lund, Malmö, Linköping, Stockholm) og tre utenlandske sentra fra Tsjekkia (Prag) og England (London og Cambridge) evaluerte sykehus-opphold ved ANCA-vaskulitt (MPA 69,8%, GPA 30,2%) hos pasienter i alderen 75 år og eldre. Pasientene lå median 18 dager på sykehus initialt (diagnostisering og behandlings-start). Det første året etter diagnose ble 69,1% innlagt på ny av følgende hovedårsaker: Infeksjoner (37,2%), dialyse-relaterte problemer ved nyresvikt (11,5%), hjerte-kar sykdommer (9,6%), tilbakefall av ANCA-vaskulitt forelå bare hos 5,1%. I alt var pasientene innlagt i alt en måned (median 31 dager) på sykehus det første året av sykdommen. Resultatene viser at i en aldrende befolkning er sykehussenger fortsatt nødvendig for denne gruppen pasienter (Referanse: Weiner M, 2019).

Svangerskap ved MPA

Mikroskopisk polyangiitt (MPA) begynner ofte hos eldre personer. Data om svangerskap er derfor begrenset til relativt få tilfeller. Dersom sykdommen er uten sykdomsaktivitet (i remisjon) og uten medikamenter før svangerskap, forventes ikke spesielle komplikasjoner for mor, foster eller nyfødt. Avhengig av sykdomsaktivitet, organ-manifestasjoner og nødvendig medikament-behandling er det rapportert tilfeller med komplikasjoner som omfatter pre-eklampsi («svangerskapsforgiftning»), spontanaborter, dødfødsler og nyre-komplikasjoner hos mor. Svangerskap ved MPA anbefales derfor fulgt opp som «risiko-svangerskap» (referanse: Pagnoux C, 2013). Vennligst les mer om svangerskap ved revmatisk sykdom på separat side.

Utredning, Henvisning og Journalskriving ved MPA

Vennligst se egen side her

Litteratur

• Jennette JC, 2017
• Yates M, 2016 (EULAR recommendations for management)
• Watts RA, 2012 (epidemiologi)
• Chung SA, 2010
• Wikipedia (engelsk)
• Grans Kompendium i Revmatologi

---

• ANCA-vaskulitt
• Vaskulitt.no
• Bindevevssykdommer.no
• revmakompendium.no