Definisjon
Kryoglobuliner er immunglobuliner eller blanding av immunglobuliner og komplementfaktorer i blodets serum. Karakteristisk er at disse proteinene reagerer på kulde (kryo betyr kulde), slik at de klumper seg sammen (utfelling, aggregering) hvis blodet kjøles ned til under 37 grader C. I kroppen kan utfellingen skje i små-mellomstore og blodårer, noe som utløser vaskulitt (kryoglobulinemisk vaskulitt). Mange med slike blodforandringer (kryoglobulinemi) er likevel uten symptomer. Når tilstanden medfører symptomer kalles den kryoglobulinemi syndrom eller kryoglobulinemi sykdom. Denne kan medføre symptomer hud og nerver og være assosiert med Sjøgrens syndrom, lymfeknutekreft/lymfom eller infeksjoner (særlig hepatitt C). Type I kryoglobulinemi består av utelukkende en undergruppe monoklonalt immunglobulin (MUGS, myelomatose, Waldenströms), mens type II og type III er blandende typer som inneholder polyklonalt immunglobulin G (IgG) og IgM, samt revmafaktorer og ses ved hepatitt C infeksjon og autoimmune/revmatiske sykdommer (referanse Roccatello D, 2018).
Årsak
Kryoglobulinemi syndrom/ kryoglobulinemisk vaskulitt skyldes at immunsystemet av ukjent årsak produserer antistoff mot immunglobulin G (IgG). Antigenet er oftest polyklonalt IgG. Ved type I kryoglobulinemi krystalliserer og aggregerer en monoklonalt immunglobulin. Det kan skje allerede i romtemperatur ved høye konsentrasjoner av kryoglobuliner og da særlig distalt i ben og armer der kroppstemperaturen er lavest, samt i nyrene fordi filtrasjonen der øker konsentrasjonen. Ved type II og III dannes immunkomplekser mellom polyklonalt IgG og IgM. Utløsende årsaker kan være infeksjoner (særlig hepatitt C), enkelte revmatiske sykdommer som Sjøgrens sykdom eller systemisk lupus (SLE) eller blodsykdommer (MUGS, myelomatose, Waldenstrøms makroglobulinemi) (se også assosierte sykdommer nedenfor). Blodet blir “tykkere” av kryoglobulinene (“hyperviskositet”), typisk der bakenforliggende blodsykdom foreligger (Type I). Typiske tegn er livedo retikularis (marmorert hud). Små- og mellomstore blodårer blir betente (vaskulitt) fordi immunsystemet reagerer på at en bakenforliggende tilstand forårsaker nedslag av spesielle eggehvitestoffer (immunglobulinkomplekser) (Type II-III). Det oppstår vaskulitt (referanse: Muctar E, 2017).
Forekomst
Kvinner får kryoglobulinemi syndrom noe vanligere enn menn og de fleste er i 50-70 års alder. I populasjoner med høy forekomst av hepatitt C som i Middelhavslandene, samt blant intravenøs rusmiddelbrukere er kryoglobulinemi syndromet relativt hyppig.
Symptomer
Meltzers triade er oftest assosiert til virus infeksjon eller systemiske bindevevssykdommer, men også uten bakenforliggende årsak (essensiell Kryoglobulinemi) (Type II-III). Forekommer hos 25-30% ved Type II-III og består av: 1) Purpura (vaskulitt i huden) 2) artralgi (leddsmerter) og 3) utmattelse.
Allmennsymptomer (Type II-III). Tretthet og utmattelse («fatigue»). Ved undersøkelse kan lymfeknuter og lever være forstørret.
Hud. Første symptom på kryoglobulinemisk vaskulitt er oftest utslett i form av mange røde prikker (purpura) eller tydelige, flekkede, røde, kløende utslett på legger og lår (til sammen hos ca. 90%). Årsaken er betente blodårer (vaskulitt). Vanligvis går utslettet spontant tilbake etter 1-2 uker, men kommer over stadig tilbake (Type II-III), særlig når en har stått eller gått mye (ortostatisk). Kalde, blå-rød misfargede hender og føtter, tydeligst i kulde og såkalte ”likfingre” (Raynauds fenomen), marmor- lignede mønster (livedo retikularis, marmorering) på armer og lår og brunlige forandringer etter tidligere utslett er vanlig (30-50%), mest ved Type I.
Ledd. De fleste (ca. 70%) har smerter i små og store ledd (artralgi), vanligst når også en annen bakenforliggende revmatisk sykdom foreligger (Type II-III).
Nyrer. Alvorlig nyrebetennelse er uvanlig, men urin-undersøkelse viser ofte spor av blod og protein, vanligst ved Type II (35-60%) og Type III (12%).
Nervesystem, syn og hørsel. Hyperviskositet i blod (tykt blod) ved Type I kan medføre symptomer på redusert blodsirkulasjon. Synsforstyrrelser (tåkesyn, dobbeltsyn, nystagmus). Plutselig hørselstap. Svimmelhet. Forvirrethet/konfusjon. Slag. Polynevropati (Type II-III)
Lunger. Sjelden særlige symptomer. Lungefunksjons-tester og CT-undersøkelser kan vise tegn til broncheolitis obliterans
Undersøkelser
Blodprøver. Ved aktuelle symptomer undersøkes blodserum på kryoglobuliner. Kryoglobulinene analyseres eventuelt videre for å bestemme sammensetningen (som er av betydning for diagnose av eventuell bakenforliggende tilstand og prognose). En forutsetning for vellykket analyse er imidlertid at blodprøven håndteres riktig (transporteres til analyse ved konstant temperatur på 37 grader), noe ikke alle laboratorier kan påta seg. Protein-elektroforese-undersøkelse av blodet viser oftest en monoklonal komponent. Komplement-faktor “C4” er ofte redusert i blodet. Blodsenkningen (SR) og CRP er ofte forhøyet, tydende på at immunsystemet er aktivert. Antall hvite blodlegemer (leukocytter) og blodplater (trombocytter) kan bli feilaktig målt med altfor høye verdier (for eksempel hvite blodlegemer på 50.000), noe som skyldes aggregering av proteiner i blodprøvene og feil-måling. Ved mistanke om bakenforliggende annen sykdom, kan disse avsløres ved blodprøver: Antistoff mot Hepatitt B, Hepatitt C, Epstein-Barr- virus, HIV virus. Mistanke om Myelomatose eller Waldenströms makroglobulinemi styrkes ved typiske utslag i elektroforese (en analysemetode) av blod (serum) og urin. Ved disse to sykdommene er gjerne blodsenkningen (SR) svært høy uten at CRP stiger tilsvarende. Benmargsundersøkelse (crista-biopsi) er da ofte nødvendig i utredningen. Anti-nukleære faktorer (ANA) undersøkes ved samtidig systemiske bindevevssykdommer.
Kapillaroskopi. Forandringer med patologisk arkitektur og megakapillærer forekommer.
Vevsprøve (biopsi) fra nyrer er ofte avklarende for diagnosen, men tas bare hvis nyresymptomene øker eller diagnosen ellers er usikker. Vevsprøve av utslett viser vanligvis (ved lysmikroskopi) betennelse i blodårene (leukocytoklastisk vaskulitt) ved Type II-III. En kan også påvise små blodpropper som inneholder kryoglobuliner (Type I). Vevsprøve fra nyre tas bare ved tegn til alvorlig nyresykdom. Ved vanlig lysmikroskopi sees ”membranproliferativ glomerulonefritt” (60-80%). Spesialundersøkelse med immunfluoresens påviser diffus lagring av immunglobulin IgM i slynger av små blodårer (kapillær -slynger). Ved elektron-mikroskopi kan et typisk mønster som minner om fingeravtrykk påvises (”fingerprints”) som skyldes subendoteliale depoter av kryoglobuliner.
Diagnosen
Diagnosen baseres på typiske symptomer (”Melzers triade” se ovenfor) kombinert med påvist kryoglobuliner i blodprøve som er behandlet og analysert ved riktig metode. Typisk disponerende sykdom forsterker mistanken og vevsprøve kan være avgjørende for en sikker diagnose. I forsknings-studer defineres sykdommen noe forskjellig fra studie til studie, siden det er ikke enighet om hvilke kriterier en skal bruke for a definere sykdommen.
Lignende tilstander, differensialdiagnoser
Utenom kryoglobulinemi syndrom finnes Kryofibrinogen syndromet som er en annen type utfellingssykdom med lignende symptomer. Ved kryofibrinogen-syndromet dannes imidlertid også utfelling av koagulasjonsfaktorer (fibrinogen, fibrin, fibronectin og/eller fibrin spalteprodukter) og/eller immunglobuliner fra plasma (ikke i serum). Kuldeagglutinin sykdom utløses også av kulde. Kryoglobulinemi syndromet kan forveksles med revmatoid vaskulitt på bakgrunn av hud-manifestasjoner og utslag i revmatoide faktorer i blodet. Andre: Antifosfolipidsyndrom (APLS), Kryofibrinogen syndromet, Kuldeagglutinemi, Nekroser av andre årsaker, Polycytemi, Sigdcelleanemi, Vaskulitt-sykdommer, Waldenströms makroglobulinemi eller andre årsaker til polykolonale eller monoklonale immunglobuliner.
Assosierte sykdommer
Kryoglobulinemi-syndromet er ofte en følgetilstand av andre sykdommer: Benmargssykdommer (Type I etter Brouets klassifisering, monoklonalt immunglobulin). Waldenströms purpura, Myelomatose
Infeksjoner (Type II, blandet monoklonalt og polyklonalt immunglobulin): Hepatitt-C virus, Hepatitt- B, Mononukleose (Epstein-Barr virus: ”kysse-syken”), Mykoplasma pneumoni, HIV (AIDS-virus) kan utløse Kryoglobulinemi-syndromet.
Blodsykdommer (Lymfo-proliferative)-, autoimmune- og kuldeagglutinin- sykdommer.
Revmatiske sykdommer. Sykdommen er i noen tilfeller forårsaket av andre revmatiske bindevevssykdommer (Type III, poly-kolonalt immunglobulin). Revmatoid artritt (Leddgikt), Sjøgrens syndrom, Systemisk lupus erythematosus (SLE).
Behandling
Ved kryoglobulinemi syndrom er det viktig å unngå nedkjøling, noe som ofte gir mindre plager fra huden i løpet av få dager. Viktig er også å behandle eventuell underliggende sykdom, som hepatitt-C. Ved mild kryoglobulinemi, uten symptomer, er en tilbakeholden med medikamenter.
Hvis sykdommen oppfattes som moderat til alvorlig, for eksempel med tydelige tegn på nyrebetennelse eller blodpropper (tromboser), er behandlingen ofte som ved GPA/Wegeners granulomatose, men også avhengig av hvilken type kryoglobulinemi sykdom det dreier seg om (referanse: Perez-Alamino R, 2014).
Svangerskap
Det er rapportert få tilfeller av svangerskap ved kryglobulinemi syndrom/vaskulitt. Enkelte tyder på at svangerskap kan forverre tilstanden, men det er også beskrevet vellykkede svangerskap. Det dreier seg uansett om risiko-svangerskap som krever tett oppfølging og aktiv behandling (referanse: Cavoli GL, 2013). Behandling med blant annet plasmaferese kan være aktuelt. Kryoglobuliner kan passere morkaken og gi forbigående hud -forandringer hos nyfødte.
Litteratur
- Napodano C, 2021
- Ostoiijoc P, 2017 (behandling)
- Ferri C, 2008 (mixed kryoglobulinemi)
- Grans Kompendium i Revmatologi