Wegeners granulomatose (GPA)

Print Friendly
Share Button

Simone Cristina Kawabataa, Patricia Tiemy Hirono Hottaa, Reinaldo Brito e Diasa, Beatriz Silva Camara Mattosa

Wegeners granulomatose / Granulomatose med polyangiitt (GPA) ICD-M 31.3

Stikkord, nøkkelord

Tette bihuler, røde øyne, hørselstap, lunger (CT-undersøkelse), nyrer (urin-prøve) og høy PR3-ANCA i blod

Definisjon

Ny sykdomsbetegnelse for Wegeners sykdom er granulomatose med polyangiitt (GPA). Denne systemiske vaskulittsykdommen angriper små og mellomstore blodårer hos kvinner og menn, vanligste sykdomsstart ved 40-50 års alder.

Forekomst

Årlig blir 5-12 nye tilfeller pr million innbyggere diagnostisert (insidens), som tilsvarer 25-60 nye tilfeller i Norge pr år. Sykdommen begynner meget sjelden i barnealder.

Sykdomsårsak

Sykdomsårsaken er ukjent.

Diagnosen

Sykdommen begynner ofte med økende tetthet (obstruksjon) i nese og bihuler, men utvikler seg til å bli alvorlig over uker-måneder. Neseblod og skorper i nesen er vanlig. Tung pust, blodig hoste eller hevelse i bena kan være tegn på lunge og nyrebetennelser allerede tidlig i sykdomsforløpet. Vanlige symptomer er også etter hvert generell sykdomsfølelse som varer over uker. Diagnosen stilles på bakgrunn av en kombinasjon av symptomer og funn ved medisinske undersøkelser (blodprøver, urinundersøkelser, CT eller MR, biopsi).

Symptomer og undersøkelsesfunn

  • Nattesvette
  • Litt feber
  • Bihule symptomer
  • Blod (ofte også proteiner) i urinen (ved urinundersøkelse)
  • Vekttap på opptil flere kilo
  • Leddsmerter
  • Røde øyne
  • PR3 ANCA
  • Nese

    • Neseblødninger, skorper, obstruksjon forekommer ofte fra start
    • Etter lang tid kan nesebrusken skades. Neseprofilen endres slik at nesen forkortes. Såkalt ”Sadelnese” (se foto) forekommer hos 28%. Sadelnese kan opereres med godt resultat, men sykdommen må først være under god kontroll (med effektive medikamenter)
  •  Bihuler
    • Tette og ”kronisk betente” bihuler er veldig vanlig. Undersøkes med MR eller CT scanninger. CT eller MR av nese/bihuler kan avdekke at skjelettet er angrepet. En ser tegn på at neseskillevegg eller deler av bihuler er skadet. Bihule forandringene kan forveksles med tidligere operasjon i bihuler
  • Luftrøret (trachea)

    • Noen utvikler tranghet i luftrøret (tracheal stenose eller subglottis stenose). Det kan se ut som om barn er mer utsatt enn voksne. Utredning med CT og lungelegeundersøkelser. Riktig behandling og oppfølging i samarbeid med lungelege er viktig

Sykdommen kan holde seg begrenset til de ”øvre luftveiene” (bihuler, nese, luftrør) over måneder (begrenset sykdom), men indre organer og hud blir ofte angrepet senere i sykdomsforløpet

  • Hørsel

    • Hørselen kan bli redusert. Utvikling av redusert hørsel eller døvhet forekommer hos opp til en av tre og kan være starten på sykdommen
  • Ansiktsnerven (nervus facialis)

  • Øyet
    • Betennelser på øyne forekommer hos ca 30%. Øyelegevurdering ved symptomer er viktig
    • Episkleritt er en overfladisk betennelse med rødt øye
    • Skleritt, er alvorlig betennelse med smerter og rødhet
    • Uveitt er vanligvis ubehagelig betennelse i øyet. Ofte smerter når en ser mot lys
    • Tette tårekanaler tyder på nese/bihuler er angrepet slik at drenasjen fra øyet er stengt
    • ”Retro-orbital pseudotumor” er forårsaket av granulom (godartet tumor) bak øyet. Kan medføre dobbeltsyn. Differential diagnose er blant annet IgG4 relatert sykdom
    • Opticus nevritt er en sjelden betennelse på synsnerven. Redusert syn.
    • Retinal blodåreobstruksjon er en sjelden komplikasjon som kan gi redusert syn
  • Lunger

    • Opptil 90% har forandringer på lungene
    • Typisk sees knutelignende fortetninger på røntgen eller CT bilder. Disse er godartede «granulomer«, men kan faktisk forveksles med lungekreft. I tvilstilfeller vil en biopsi være avklarende. PET/CT undersøkelse kan  vurderes i tvilstilfeller
    • Akutte blødninger i lungene forekommer. Det kommer i løpet av få dager og ofte tidlig i sykdomsforløpet. Symptomene kan være hoste og tung pust samtidig med fallende blodprosent (hemoglobin) i blodprøver. Røntgen eller CT av lungene viser nye, diffuse fortetninger (mattglass). Enkelte med slik lungeblødning kan ha behov for respiratorbehandling. Situasjonen er alvorlig, men ved riktig håndtering er den medisinske prognosen likevel god dersom det ikke foreligger ytterligere komplikasjoner. I spesielle tilfeller kan ECMO-behandling ved en intensivavdeling være livsreddende. (Ref: Arora R, 2014)
    • Mer om lunger her
  • Nyrer

    • Opp til 80% utvikler kronisk betennelse i nyrer. Betennelsen gir ikke smerter, men urinprøven viser tydelige forandringer med protein (eggehvitestoffer) og blod. Nyresvikt og væskeansamling i bena (ødem) utvikler seg dersom behandling ikke igangsettes. Ofte gjøres biopsi (vevprøve) av nyrene for å fastslå hvor betent nyrene er. Resultatet kan være viktig for valg av medikamentell behandling. Typisk er ”fokal-segmental glomerulosklerose, fibrinoide nekroser og proliferative forandringer”. Disse indikerer at nyrevevet er betent, og at en del nyreceller er døde. Nyrebiopsi ved GPA kan også vise aktiverte makrofager (betennelsesceller) og celler som stammer fra makrofager, inklusive epiteloide celler. Disse cellene danner sammenklumpede (aggregerte), avgrensede formasjoner som er sykdomstypiske granulomer
    • Nefrotisk syndrom:
      • Total proteinutskillelse. >3g/d, + ødemer og lavt s-albumin. Manifest glomerulær nyresykdom: protein/kreatinin ratio >300
      • Normal proteinutskillelse er opp til 150 mg/døgn
      • Proteinuri mellom 30-300 mg/døgn regnes som mikroalbuminuri (ikke forandringer på urin-stix)
      • Patologisk proteinuri: 300-500 mg/døgn
      • Urin-stix måler albuminuri pr liter:
        • 1+ tilsvarer 300-1000 mg/liter
        • 2+ tilsvarer 1000-3000 mg/liter
        • 3+ tilsvarer > 3000 mg/liter
      • Ved mikroalbuminuri viser urin-stix normale funn
  • Hud

    • Forandringer kan være forårsaket av betente blodårer under huden. Redusert blodtilførsel kan gi sterke smerter og etter hvert små områder med død (nekrotisk), sort hud på føtter, legger eller andre steder. Hudbiopsi viser ofte «leukocytokalsitisk vaskulitt» som er uspesifikk og kan forekomme ved mange sykdommer
  • Nerver

    • Opptil 1/3 får betennelse i nervene (mononevritt). Smerter, redusert følelse eller lammelser i nerver til deler av armer, ben eller ansikt (Lammelse i ansiktsnerven, n.facialis) er typisk. En sjelden gang påvises også forandringer i hjernehinnen (meningitt) og i hjernen
  • Blodprøver
    • Typisk er tegn til ”betennelse”:
    • Høy blodsenkning (SR) og høy CRP
    • Økt antall blodplater (trombocytter) og hvite blodlegemer (leukocytter)
    • Lav blodprosent, anemi (lav hemoglobin)
    • Anti cytoplasmatiske antistoff (ANCA) slår ut hos >90%, særlig ved høy sykdomsaktivitet
      • Det er undergruppen PR3 ANCA som teller

Vevsprøve (biopsi)

  • Diagnosen Wegeners granulomatose (GPA) bør bli sikret ved at det tas vevsprøve når det er mulig
    • Neseslimhinne
    • Nyrer (se mer om biopsi under nyrer ovenfor)
    • Lunger

Klassifikasjons kriterier

Skadeindeks (VDI)

Sykdomsaktivitet

Kriterier for Wegeners granulomatose til bruk ved forskning (ACR 1990)

      • Minst 2 av følgende:
    • 1. Urinsediment med røde blodlegemer
    • 2. Røntgen eller CT undersøkelser av lunger: knuter, kaviteter, Infiltrater
    • 3. Munnsår eller nesetetthet
    • 4. Vevsprøve med ”granulomatøs” infiltrasjon
      •  (sensitivitet 88%, spesifisitet 92%)

Feilaktig diagnose (lignende tilstander / differensialdiagnoser)

Svangerskap

Det er viktig at sykdommen er i en rolig, stabil fase når svangerskap planlegges. Graviditet ved GPA/ Wegeners graulomatose blir likevel regnet som et ”risikosvangerskap”. Spesielt når sykdommen er aktiv ved inngangen til svangerskapet. Effektive medikamenter kan ikke alltid kan brukes i svangerskap på grunn av fare for skade på fosteret. Spontanaborter er rapportert hos 26%, økt forekomst av preeklapsi (svangerskapsforgiftning) er også sett. For tidlig fødsel er observert hos 22%. I alt er det rapportert om 71% levende fødte barn i svangerskap ved GPA.

Behandling

Symptom-lindring er ikke tilstrekkelig som eneste behandling: NSAIDs tabletter mot lette smerter i ledd brukes ofte (for eks Ibux, Naproxen, Diclofenac), men disse bør unngås ved magesmerter eller nyrebetennelse for ikke å forårsake blødninger eller redusert nyrefunksjon. Paracetamol (Paracet, Pinex) er et alternativ.

1. Induksjonsbehandling

    1. Prednisolon (kortison tabletter). Ganske store kortison doser i starten av sykdommen er nødvendig. Lavere doser på lengre sikt. Prednisolon alene er likevel ikke nok, og må alltid bli supplert med annen immundempende behandling for å holde sykdommen under kontroll på sikt. Solumedrol (metylprednisolon) intravenøst blir ofte gitt de første dagene
    2. Sendoxan (cyclofosfamid): Dette er en «cellegift» som gis intravenøst (eller unntaksvis som tabletter) (Ref EULAR: Yates M, 2016). Etter introduksjonen av Sendoxan behandlinger på 1970-tallet, har dødeligheten av GPA/Wegeners granulomatose sunket dramatisk. Behandlingen gis som en ”kur” med en intravenøs infusjon hver 2-4 uke over 3-6 måndeder, deretter er vedlikeholdsbehandling med mildere immundempende legemidler viktig (se nedenfor)
    3. MabThera (rituximab) er et godt alternativ til Sendoxan. Medikamentet er såkalt biologisk behandling og administreres også intravenøst, men det er ikke en cellegift. (Ref EULAR: Yates M, 2016). MabThera reduserer ikke evnen til senere å få barn (upåvirket fertilitet). Medikamentet er godkjent som induksjonsbehandling (start), men ikke som vedlikeholdsbehandling. Studier tyder likevel på at MabThera har god effekt som vedlikeholdbehandling også. I likhet med Sendoxan nedsetter MabThera immunsystemet. Resulatet er at infeksjoner oppstår lettere. Lavt nivå av IgG (Immunglobulin) i blod kan medføre infeksjoner. IgG bør kontrolleres i blodprøve før og under MabThera-behandlinger.
    4. Infeksjonsforebygging er viktig før og under Sendoxan eller MabThera-behandling
      1. Latente («sovende») infeksjoner med bakterier (tuberkulose med flere), virus (hepatitt og HIV) må bli utelukket
      2. Vaksiner (årlig influensavaksine, pneumokokk-vaksine mot lungebetennelse hvert 5-10 år)
      3. Bactrim (antibiotikum) 1 tabl daglig eller 2 tabl 3 dager i uken gis for å forebygge pneumocystis-infeksjon
    5. Før Sendoxan-behandling kan en vurdere å fryse ned sæd eller eggceller/eggstokkvev dersom ønske om å få barn senere
    6. Dersom sykdommen er uvanlig mild uten truende organskade kan Prednisolon gis i kombinasjon med Methotrexate, Imurel (azathioprin) eller CellCelpt/Mykofenolat (Ref EULAR: Yates M, 2016)
    7. Ved alvorlig lungeblødning eller nyresvikt kan tilleggsbehandling med Plasmaferese vurderes (Ref EULAR: Yates M, 2016)

2. Vedlikeholdbehandling

Når den revmatiske betennelsen er under kontroll (ofte etter 3-6 måneder), fortsettes med legemidler som skal holde sykdommen i sjakk (Ref EULAR: Yates M, 2016). Oftest kombineres med en lav dose Predniolon. Vedlikeholdbehandling anbefales i minst 2 år etter avsluttet induksjonsbehandling (se ovenfor) (Ref EULAR: Yates M, 2016), men praksis viser at i mange tilfeller er mye lengre behandling (mange år) er nødvendig for å unngå tilbakefall.

  1. Imurel (azathioprin) 2-2,5mg/kg/dag eller
  2. Methotrexate 15-25mg/uke (forsiktighet ved redusert nyrefunksjon) eller
  3. CellCept (mykofenolat) 1,0-2,0 g/dag (Imurel er i utgangspunktet minst like bra) eller
  4. Rituximab (MabThera) som gis utenfor godkjent indikasjon (som vedlikeholdsbehandling), enten som 1-2 doser (hver av dem på 1000 mg, likt som induksjonsbehandling) eller dose på 500mg som en enkelt dose (MAINRITSAN-studien). Vedlikeholdbehandlingen kan gjentas ved tegn til sykdomsoppbluss eller regelmessig hver 6 måned. Ulemper med gjentatte behandlinger er en høyere total medikamentdose og større mulighet for fallende immunglobulin IgG nivåer og dermed økt infeksjonsrisiko over tid. I praksis blir behandlingsregime valgt etter en individuell vurdering i hvert tilfelle (Ref: Pagnoux C, 2015).

3. Tilbakefallsbehandling

  • Ved tilbakefall med veldig lite symptomer og funn, kan Prednisolon 30mg/dag bli forsøkt i en periode i tillegg til den vanlige vedlikeholdsbehandlingen
  • Mer alvorlige tilbakefall kan bli behandlet som ved sykdomsstart. Ofte foretrekkes rituximab (MabThera) fremfor cyclofosfamid (Sendoxan):
    • Hvis hyppige tilbakefall
    • Blant unge pasienter med ønske om å få barn senere
    • Ved tilbakefall der Sedoxan har vært brukt før (kumulativ dose 10g eller mer)

Fem faktorer som kan øke alvorlighetsgraden

  • Alder over 65 år
  • Kreatinin over 150 (redusert nyrefunksjon)
  • Mage-tarm systemet er angrepet
  • Hjertesykdom
  • Infeksjonstendens

Sykdomsforløpet / prognosen

De fleste pasienter blir kvitt den revmatiske betennelsen, men beholder tegn på mindre til mer alvorlige skader ofte i nyrer, nese og bihuler. Fem-år-overlevelse etter behandling med Sendoxan er angitt til ca 70%. Hyppigste dødsårsak er infeksjoner, nest vanligst er nyresvikt. Det er beregnet at 6% dør som følge av behandlingsmessige komplikasjoner, men en antar bedre medisinsk prognose med dagens behandling. Uten behandling vil sykdommen medføre død etter noen måneder til få år. Sykdomsforløpet er i høy grad avhengig av affeksjon av indre organer (Ref Hogan SL, 2005) og av respons på behandlingen.  Det er anbefalt å avtale et strukturert opplegg for kontroll av sykdommen over tid. Ved slike medisinske kontroller skal også laboratorieprøver (PR3-ANCA, urin og flere) undersøkes (Ref EULAR: Yates M, 2016).

Tilbakefall (residiv) av sykdommen forekommer dessverre hos over halvparten av pasientene. Dette er et klassisk problem ved GPA (Wegeners granulomatose). Ofte kommer tilbakefall etter flere år når medikamentene forsøkes trappet ned eller avsluttes. Økende PR-3 ANCA og litt stigende CRP kan forutgå symptomer på tilbakefall. Risiko for tilbakefall er en årsak til at Wegeners granulomatose (GPA) bør følges opp av revmatolog i mange år. Mistanke om tilbakefall under forventet effektiv behandling må diagnostiseres nøye for å utelukke (opportunistisk) infeksjon.

Hvor lenge en skal fortsette behandlingen må baseres på vurdering i hvert enkelt tilfelle (individuelt). Selv etter 4-5 års behandling kan tilbakefall oppstå, særlig når (en lav dose) Prednisolon og Imurel forsøkes avsluttet.

Sykdommen er kompleks og det anbefales at utredning, behandling og oppfølging  gjøres i tett samarbeid med en spesialist-avdeling (Ref: EULAR-abefalinger; Yates M, 2016). Revmatologisk avdeling ved OUS, Rikshospitalet, Oslo har spesialkompetanse.

Guidelines, kalkulatorer og diverse lenker her (EMEUNET)

Medisinsk utredningen og undersøkelser

Henvisningen til revmatolog

Journalskriving

Litteratur

Palm