Wegeners granulomatose (GPA)

Print Friendly
Share Button

Simone Cristina Kawabataa, Patricia Tiemy Hirono Hottaa, Reinaldo Brito e Diasa, Beatriz Silva Camara Mattosa

Wegeners granulomatose / Granulomatose med polyangiitt (GPA) ICD-M 31.3

Stikkord

Tette bihuler, røde øyne, redusert hørsel, lunger (CT-undersøkelse), nyrer (urin-prøve) og høy PR3-ANCA i blod

Definisjon

Ny sykdomsbetegnelse for Wegeners sykdom er granulomatose med polyangiitt (GPA). Årsak til nytt navn på sykdommen er delvis ny kunnskap om Friedrich Wegenes nazistiske bakgrunn. Denne systemiske vaskulittsykdommen angriper små og mellomstore blodårer hos kvinner og menn, vanligste sykdomsstart ved 40-50 års alder.

Forekomst

Årlig diagnostiseres 5-12 nye tilfeller pr million innbyggere, d.v.s. 25-60 nye tilfeller i Norge pr år. Meget sjelden begynner sykdommen i barnealder.

Sykdomsårsak

Sykdomsårsaken er ukjent.

Diagnosen

Ofte begynner sykdommen diskret med tetthet i nese og bihuler, men utvikler seg til å bli alvorlig over uker-måneder. Hos enkelte kan tung pust og blodig hoste eller hevelse i bena og nyrebetennelse være startsymptom.

  • Vedvarende tetthet i nese og bihuler, noe neseblod og skorper i nesen
  • Hørselen kan bli redusert
  • Lammelse i ansiktsnerven (nervus facialis) forekommer
  • Sykdommen kan holde seg begrenset til disse ”øvre luftveier” (bihuler, nese, luftrør) over måneder, men etter hvert affiseres oftest flere andre organer
  • Vanlige symptomer er etter hvert generell sykdomsfølelse over uker med vedvarende
    • Nattesvette
    • Litt feber
    • Vekttap på opptil flere kilo
    • Leddsmerter
    • Røde øyne
  • Akutt komplikasjon med blødning i lungene. Dette vises ved pusteproblemer og fallende hemoglobinverdier (blodprosent) ved blodprøver
  • CT (eller røntgen) påviser typiske forandringer i lunger
  • CT eller MR av nese/bihuler kan avdekke at skjelettet er angrepet ved at neseskillevegg eller deler av bihuleveggene er skadet. Dette er da ikke vanlig bihulebetennelse, men suspekt på GPA/Wegeners granulomatose
  • Urinundersøkelser vil avdekke om nyrene er involvert (glomerulonefritt) (protein og blod i urinen)
  • Mistanke om GPA/Wegeners granulomatose bør bekreftes ved vevsprøve (biopsi), oftest fra neseslimhinne (Øre-Nese-Hals lege) nyre (nyrelege) eller lunge (lungelege)
    • Nyrebiopsi viser kronisk inflammasjon som kan inneholde akiverte makrofager (betennelsesceller) og celler som stammer fra makrofager, inklusive epiteloide celler. Når disse danner typiske sammenklumpede (aggregerte), avgrensede formasjoner, foreligger granulomer som er diagnostisk for sykdommen
  • Hudbiopsi visrer ofte «leukocytokalsitisk vaskulitt» som er uspesifikk og kan forekomme ved mange tilstander
  • Fra nesesliminne er det ofte ikke representativt materiale og «falsk negativ biopsi»
  • Utslag i blodprøver
      • Blodsenking (SR)
      • C-reaktivt protein (CRP)
      • ANCA-blodprøven PR3 er svært nyttig fordi over 90% med GPA/Wegeners granulomatose har tydelig utslag når sykdommen er aktiv.

Sykdommer er kompleks og det anbefales at utredning, behandling og oppfølging  gjøres i tett samarbeid med spesialist-avdeling (Ref: EULAR-abefalinger; Yates M, 2016). Revmatologisk Seksjon ved OUS, Rikshospitalet har spesialkompetanse.

Klassifikasjonskriterier

Symptomer

  • Nese

    • Neseblødninger, skorper, tetthet forekommer hos en del fra sykdomsstart
    • Etter lang tid kan nesebrusken forvinne, og neseprofilen endres ved at nesen forkortes. Slik såkalt ”Sadelnese” (se foto) er beskrevet hos 28%. Sadelnese kan opereres med godt resultat, men sykdommen må da være under god kontroll (med effektive medikamenter)
  •  Bihuler
    • Tette og ”kronisk betente” bihuler er veldig vanlig
  • Lunger

    • Opptil 90% har forandringer på lungene
    • Typisk sees knutelignende fortetninger på røntgen eller CT bilder. Disse er godartede «granulomer«, men kan faktisk forveksles med lungekreft, men de andre sykdomstegnene skiller sykdommene. I tvilstilfeller vil en vevsundersøkelse (biopsi) være avklarende. PET/CT viser ikke så tydelig opptak som ved kreftsykdommer
    • Akutte blødninger i lungene forekommer. Det kommer i løpet av få dager og ofte tidlig i sykdomsforløpet. Symptomene kan være hoste og tung pust samtidig med at blodprosenten (hemoglobin) i blodet faller. Røntgen eller CT av lungene viser nye, diffuse fortetninger som kan styrke mistanken. Enkelte med slik lungeblødning kan ha behov for respiratorbehandling. Situasjonen er alvorlig, men ved riktig håndtering er prognosen likevel god dersom det ikke foreligger ytterligere komplikasjoner. I spesielle tilfeller kan ECMO-behandling være livsreddende. (Ref: Arora R, 2014)
    • Mer om lunger her
  • Luftrøret (trachea)

    • Noen utvikler tranghet i luftrøret (tracheal stenose eller subglottis stenose). Det kan se ut som om barn er mer utsatt enn voksne. Utredning med CT og lungelegeundersøkelser. Riktig behandling og oppfølging i samarbeid med lungelege er viktig
  • Nyrer

    • Opp til 80% utvikler kronisk betennelse i nyrer. Betennelsen gir ikke smerter, men urinprøven viser tydelige utskal på protein og blod. Nyresvikt og væskeansamling i bena (ødem) utvikler seg dersom behandling ikke igangsettes. Ofte gjøres biopsi (vevprøve) av nyrene for å fastslå hvor betent nyrene er. Resultatet kan ha betydning for valg av medikamentell behandling. Typisk er ”fokal-segmental glomerulosklerose, fibrinoide nekroser og proliferative forandringer”. Disse indikerer at nyrevevet er betent, og at en del nyreceller er døde
    • Nefrotisk syndrom:
      • Total proteinutskillelse. >3g/d, + ødemer og lavt s-albumin. Manifest glomerulær nyresykdom,:PK- (protein/kreatinin) ratio >300
      • Normal proteinutskillelse er opp til 150 mg/døgn
      • Proteinuri mellom 30-300 mg/døgn regnes som mikroalbuminuri (neg u-stix)
      • Patologisk proteinuri 300-500 mg/døgn
      • Urinstix måler albuminuri pr liter :
        • 1+ tilsvarer 300-1000 mg/liter
        • 2+ tilsvarer 1000-3000 mg/liter
        • 3+ tilsvarer > 3000 mg/liter
      • Ved mikroalbuminuri er urinstix negativ
  • Øyet

    • En av tre opplever betennelser på øyne. Øyelegevurdering ved symptomer er viktig
    • ”Episkleritt
    • Tette tårekanaler tyder på nese/bihuler er angrepet slik at drenasjen fra øyet stenges
    • ”Skleritt”, hornhinnebetennelse
    • Uveitt
    • ”Retro-orbital pseudotumor”
    • ”Opticusnevritt”
    • Retinal blodåreobstruksjon
  • Leddbetennelse (artritt)

    • Opptil halvparten opplever leddbetennelser (hovne, ømme og varme ledd)
    • Betennelsen er vanligvis mild og gir ikke store skader
  • Hud

    • Forandringer kan være forårsaket av betente blodårer under huden. Redusert blodtilførsel kan gi sterke smerter og etter hvert små områder med død (nekrotisk), sort hud på føtter, legger eller andre steder
  • Nerver

    • Opptil 1/3 får betennelse i nervene. Smerter, redusert følelse eller lammelser i nerver til deler av armer, ben eller ansikt (”mononevritt”) er typisk. En sjelden gang påvises også forandringer i hjernehinnen og hjernen
  • Hørsel

    • Utvikling av redusert hørsel eller døvhet forekommer hos opp til 1/3 og kan være starten på sykdommen

Blodprøver

  • Typisk er tegn til ”betennelse”:
  • Høy blodsenkning (SR) og høy CRP
  • Økt antall blodplater (trombocytter) og hvite blodlegemer (leukocytter)
  • Lav blodprosent (hemoglobin)
  • Anti cytoplasmatiske antistoff (ANCA) slår ut hos >90%, særlig ved høy sykdomsaktivitet
  • Det er undergruppen PR3 ANCA som teller

Vevesprøve (biopsi)

  • Diagnosen Wegeners granulomatose (GPA) forsøkes sikret ved at det tas vevsprøve fra angrepet organ
    • Neseslimhinne
    • Nyrer
    • Lunger

Skadeindeks (VDI)

Sykdomsaktivitet

 Kriterier for Wegeners granulomatose til bruk ved forskning (ACR 1990)

      • Minst 2 av følgende:
    • 1. Urinsediment m. røde blodlegemer
    • 2. Rtg lunger: knuter, kaviteter, Infiltrater
    • 3. Munnsår eller nesetetthet
    • 4. Vevsprøve med ”granulomatøs” infiltrasjon
      •  (sensitivitet 88%, spesifisitet 92%)

Feil diagnose (lignende tilstander / differensialdiagnoser)

Svangerskap

Graviditet ved GPA/ Wegeners graulomatose regnes som et ”risikosvangerskap”. Spesielt der sykdommen er aktiv ved inngangen til svangerskapet opptår ofte problemer. Medvirkende er at medikamenter en ellers ville brukt ikke alltid kan brukes i svangerskap på grunn av fare for skade på fosteret. Spontanaborter er rapportert hos 26%, økt forekomst av preeklapsi (svangerskapsforgiftning) ses og for tidlig fødsel hos 22%. I alt rapporteres om 71% levende fødte barn.

Behandling

Symptom-lindring er ikke tilstrekkelig som eneste behandling: NSAIDs tabletter mot lette smerter i ledd og påvirket almenntilstand brukes ofte (for eks Ibux, Naproxen, Diclofenac), men disse bør unngås ved magesmerter eller hissig nyrebetennelse for ikke å forårsake blødninger eller redusert nyrefunksjon. Paracetamol (Paracet, Pinex) er et alternativ.

1. Induksjonsbehandling

    1. Prednisolon (kortison tabletter). En kommer vanligvis ikke utenom behandling med ganske store kortison i starten og lavere doser på lengre sikt. Prednisolon alene er likevel ikke nok, og en må alltid supplere med annen immundempende behandling for å holde sykdommen under kontroll på sikt. Solumedrol (metylprednisolon) gis ofte de første dagene.
    2. Sendoxan (cyclofosfamid): Dette er en «cellegift» som gis intravenøst (eller unntaksvis som tabletter) (Ref EULAR: Yates M, 2016).Etter en begynte Sendoxan (på 1970-tallet), sank dødeligheten av GPA/Wegeners granulomatose dramatisk. Ofte gis en ”kur” med en intravenøs infusjon hver 2-4 uke over 3-6 måndeder, deretter vedlikeholdsbehandling med mildere immundempende legemidler (se nedenfor)
    3. MabThera (rituximab) er et godt alternativ til Sendoxan som også gis intravenøst, men det er ikke en cellegift. (Ref EULAR: Yates M, 2016). MabThera reduserer ikke evnen til senere å få barn og er godkjent som induksjonsbehandling (start), men ikke som vedlikeholdsbehandling. Studier tyder imidlertid på god effekt hos mange også som vedlikeholdbehandling. I likhet med Sendoxan nedsetter MabThera immunsystemet slik at infeksjoner lettere oppstår. Noen får lave IgG (Immunglobulin) som kan medføre infeksjoner. IgG bør kontreolleres i blodprøve før MabThera-infusjoner.
    4. Infeksjonsforebygging er viktig før og under Sendoxan eller MabThera-behandling
      1. Pågående latente («sovende») infeksjoner med bakterier (tuberkulose med flere), virus (hepatitt, HIV og andre) utelukkes
      2. Vaksiner (årlig influensavaksine, pneumokokk-vaksine mot lungebetennelse hvert 5-10 år)
      3. Bactrim (antibiotikum) 1 tabl daglig eller 2 tabl 3 dager i uken forebygger pneumocystis-infeksjon
    5. Før Sendoxan-behandling vurderes nedfrysing av sæd eller eggceller/eggstokkvev dersom senere barneønske er aktuelt
    6. Dersom det er en mild sykdom uten truende organskade er Prednisolon kombinert med Methotrexate, Imurel (azathioprin) eller CellCelpt/Mykofenolat aktuelt (Ref EULAR: Yates M, 2016)
    7. Ved alvorlig lungeblødning eller nyresvikt vurderes Plasmaferese. (Ref EULAR: Yates M, 2016)

2. Vedlikeholdbehandling

Når den revmatiske betennelsen er under kontroll (ofte etter 3-6 måneder), fortsettes med legemidler som skal holde sykdommen i sjakk (Ref EULAR: Yates M, 2016). Oftest kombineres med en lav dose Predniolon. Vedlikeholdbehandling anbefales i minst 2 år etter avsluttet induksjonsbehandling (se ovenfor) (Ref EULAR: Yates M, 2016), men praksis viset at mye lenger behandling (mange år) er nødvendig for å unngå tilbakefall i mange tilfeller.

  1. Imurel (azathioprin) 2-2,5mg/kg/dag eller
  2. Methotrexate 15-25mg/uke (forsiktighet ved redusert nyrefunksjon) eller
  3. CellCept (mykofenolat) 1,0-2,0 g/dag (Imurel er i utgangspunktet minst like bra) eller
  4. Rituximab (MabThera) som gis utenfor godkjent norsk indikasjon (som vedlikeholsbehandling), enten som 1-2 doser på hver 1000 mg (likt som induksjonsbehandling) eller 500mg som en dose  (MAINRITSAN-studien). Vedlikeholdbehandlingen kan gjentas ved tegn til sykdomsoppbluss eller regelmessig hver 6 måned. Ulemper med gjentatte behandlinger er en høyere total medikamentdose og større mulighet for fallende immunglobulin IgG og økt dermed infeksjonsrisiko over tid. I praksis velges behandlingsregime etter en individuell vurdering i hvert tilfelle (Ref: Pagnoux C, 2015).

3. Tilbakefallsbehandling

  • Ved veldig lite symptomer og funn, kan Prednisolon 30mg/d forsøkes i en periode i tillegg til den vanlige vedlikeholdsbehandlingen
  • Tydeligere tilbakefall behndles som ved sykdomsstart, men i noen tilfeller foretrekkes rituximab (MabThera) fremfor cyclofosfamid (Sendoxan)
    • Hyppige tilbakefall
    • Unge pasienter med ønske om å få barn senere
    • Tilbakefall der Sedoxan har vært brukt før (kummulativ dose 10g eller mer)

Fem faktorer som kan øke alvorlighetsgraden

  • Alder over 65 år
  • Kreatinin over 150 (redusert nyrefunksjon)
  • Mage-tarm er angrepet
  • Hjertesykdom
  • Infeksjonstendes

Forløpet / prognosen

De fleste pasienter blir kvitt den revmatiske betennelsen, men en del vil ha fått mer eller mindre skader med ”arrforandringer”, ofte i nyrer. Fem-år-overlevelse etter behandling med Sendoxan er angitt til ca 70%. Hyppigste dødsårsak er infeksjoner, deretter nyresvikt. Det er beregnet at 6% dør som følge av behandlingsmessige komplikasjoner, men en antar bedre utsikter med dagens behandling. Uten behandling er dødelig utfall mye hyppigere. Forløpet er i høy grad avhengig av affeksjon av indre organer (Ref Hogan SL, 2005). Det anbefales et strukturert opplegg for opfølging der klinisk vurdering ut over blodprøve-kontroller (PR3-ANCA, urin og flere) er nødvendig (Ref EULAR: Yates M, 2016).

Tilbakefall (residiv) av sykdommen forekommer dessverre hos over halvparten av pasientene. Dette er et klassisk problem ved GPA (Wegeners granulomatose med PR3-ANCA. Ofte kommer tilbakefall etter flere år når medikamentene forsøkes trappet ned eller avsluttes. Økende PR-3 ANCA og litt stigende CRP kan forutgå symptomer på tilbakefall. Risiko for tilbakefall bidrar til at Wegeners granulomatose (GPA) bør følges opp av revmatolog i mange år. Mistanke om tilbakefall under forventet effektiv behandling må diagnostiseres nøye for å utelukke (opportunistisk) infeksjon.

Hvor lenge en skal fortsette behandlingen er individuelt. Selv etter 4-5 års behandling øker risiko for tilbakefall dersom (en lav dose) Prednisolon og Imurel avsluttes.

Guidelines, kalkulatorer og diverse lenker her (EMEUNET)

Utredningen

Henvisningen

Journalskriving

Litteratur

Palm